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Diagnostik und Therapie der Multiplen Sklerose nach den aktuellen Leitlinien
der österreichischen und deutschen Gesellschaft für Neurologie (2005)
Definition
Die Multiple Sklerose ist die häufigste neurologische Erkrankung die im jungen Erwachsenenalter zu bleibender Behinderung und vorzeitiger Berentung führt. Es handelt sich um eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (Gehirn und Rückenmark).Histologische Merkmale der MS sind bekanntlich multiple Entzündungsherde mit Infiltrationen aus T-Lymphozyten, Makrophagen und B-Zellen, sowie Abbau von Myelin und auch Axonverlust. Klinisch beginnt die Multiple Sklerose bei über 80 % der Patienten mit einem schubförmigen
Verlauf.

Häufige Frühsymptome sind eine einseitige Sehverschlechterung, Sensibilitätsstörungen oder eine belastungsabhängige Schwäche der Beine. Bei den meisten Patienten bilden sich die Symptome eines Schubes innerhalb der ersten sechs bis acht Wochen zurück. Wenn neu aufgetretene Beschwerden über sechs Monate persistieren, sinkt die Rückbildungswahrscheinlichkeit auf unter 5 %. Bei natürlichem Verlauf der unbehandelten Erkrankung liegt die Schubrate initial bei ca. 1,8 Schüben pro Jahr und nimmt dann in den Folgejahren kontinuierlich ab. Unbehandelt kommt es bei ca. 40 % der Patienten nach zehn Jahren zu einer sekundären
Progredienz
, das heißt, zu einer schleichenden Zunahme klinischer Symptome, auch ohne
zusätzliche Schübe.
Eine hohe Anzahl von Schüben innerhalb der ersten beiden Kalenderjahre ist oft mit rascher Progredienz verbunden. Nur ein geringer Anteil von Patienten hat im Verlauf der Erkrankung keine Schübe sondern beginnt bereits mit einer schleichenden Zunahme neurologischer Symptome. Dies wird als primär progredienter Verlauf bezeichnet. Es finden sich dabei häufig eine über
Jahre zunehmende spastische Gangstörung, seltener auch progrediente Kleinhirnsymptome mit
Schwindel, Unsicherheitsgefühlen und Feingeschicklichkeitsstörungen.
Ca. 33 % der Patienten werden aufgrund ihrer Erkrankung vorzeitig berentet. Die sozioökonomischen Auswirkungen der Erkrankung sind enorm. Unter Berücksichtigung auch der indirekten Kosten (Arbeitsverminderung, vorzeitige Invaliditätspension) betragen die jährlichen Krankheitskosten pro Patient durchschnittlich ca. 33.000 Euro. Epidemiologie
Weltweit sind ca. eine Million Menschen von Multipler Sklerose betroffen. In Österreich wird die Zahl der Erkrankten auf ca. 9.000 bis 10.000 geschätzt. Die jährliche Inzidenz liegt bei ca. 3,5 bis 5 pro 1.000 Einwohner. Frauen sind bei dem schubförmigen Verlauf der Multiplen Sklerose zwei bis dreimal häufiger betroffen als Männer, der Erkrankungsgipfel liegt um das dreißigste Lebensjahr, wobei die Multiple Sklerose immer häufiger bereits bei Kindern und Jugendlichen diagnostiziert wird. Noch immer beträgt die durchschnittliche Zeit vom Erstsymptom bis zur Diagnosestellung, trotz moderner Untersuchungsmethoden, 3,4 Jahre. Die Multiple Sklerose tritt vorwiegend in den gemäßigte Breiten nördlich und südlich des Äquators auf und dort finden sich die höchsten Prävalenzzahlen bei der Bevölkerung kaukasischen Ursprungs. Diagnostik
Die Diagnose einer Multiple Sklerose stützt sich auf die Anamnese (z.B. Schübe), die Objektivierung klinisch-neurologischer Ausfälle sowie den klinischen oder paraklinischen Nachweis einer zeitlichen und örtlichen Dissemination (Verteilung) bei Ausschluss anderer Ursachen. Neue oder eine Reaktivierung bereits zuvor aufgetretener klinischer Ausfälle und Symptome, die subjektiv berichtet oder durch Untersuchung objektiviert werden können und Mit einem Zeitintervall von 30 Tagen zum Beginn vorausgegangener Schübe auftreten und Nicht durch Änderung der Körpertemperatur oder im Rahmen von Infektionen erklärbar sind. Die genaue Beachtung dieser Definition ist wichtig, da die Anzahl der Schübe innerhalb eines festgelegten Zeitraumes entscheidend für die Indikation einer verlaufsmodifizierten Behandlung ist. Nach den neuen McDonald Kriterien kann die Diagnose einer Multiplen Sklerose bereits nach einem ersten Krankheitsschub gestellt werden. Die frühe Diagnosestellung ist auch für die rechtzeitige Einleitung einer immunmodulatorischen Therapie von Bedeutung. Untersuchungen bei Verdacht auf Multiple Sklerose
Nach einer ausführlichen Anamneseerhebung wo auch nach früheren Ereignissen nachgefragt werden muss-, folgt eine detaillierte klinisch-neurologische Untersuchung, wobei der erhobene neuropsychologische Befund in einer Skala (expanded disability status scale EDSS) dokumentiert
wird
Die Darstellung einer subklinischen Krankheitsdissemination erfolgt durch die Aufzeichnung evozierter Potentiale und die craniale MRT. Eine MRT des Rückenmarkes ist indiziert bei Verdacht auf spinale Beteiligung. Die Liquoruntersuchung spielt in der Diagnostik der MS weiterhin eine zentrale Rolle. Zum einen dient sie zur Abgrenzung gegenüber erregerbedingten Erkrankungen, zum anderen ist der Nachweis einer intrathekalen IgG und IgM-Synthese unter prognostischen Gesichtspunkten relevant. Klinisch-neurologisches Syndrom, Anamnese, Bildgebung (MRT), Liquorbefunde, Ergebnisse der evozierten Potentiale und hinsichtlich der Differentialdiagnosen unauffällige Laboruntersuchungen sichern die Diagnose. Therapie
In Ermangelung einer heilenden Therapie sind die gegenwärtigen Hauptziele der Behandlung Die möglichst vollständige Rückbildung schubassoziierter Symptome Die Vorbeugung weiterer Krankheitsschübe Die Unterbindung der Entwicklung eines permanenten Defizites und Bei eintretenden dauerhaften Ausfällen eine Stabilisierung der funktionellen Einschränkung auf möglichst niedriger Beeinträchtigungsstufe. - Schubtherapie - Verlaufsmodifizierender Therapie der schubförmigen Multiplen Sklerose und - Symptomatischer Therapie Als Standardtherapie des akuten MS-Schubes gilt die intravenöse Applikation von hochdosiertem Cortison. Bilden sich die Symptome nach einer ersten Cortisontherapie nicht zurück, kann eine zweite intravenöse Cortison-Pulstherapie gegebenenfalls mit erhöhter Dosis durchgeführt werden. Bei kontinuierlicher Verschlechterung der Symptomatik während oder nach einer fünftägigen Cortisonstoßtherapie kann eine Plasmapheresebehandlung auch anstelle einer Wiederholung der Cortison-Pulstherapie in Erwägung gezogen werden. Bei schweren protrahierten Schüben und anhaltender subklinischer Krankheitsaktivität kann von den eben genannten Therapieschritten abgewichen werden und schon frühzeitig mit einer immunsuppressiven Behandlung (z.B. mit Mitoxantron) begonnen werden (siehe unten). Verlaufsmodifizierende Therapie der schubförmigen MS: Für die verlaufsmodifizierende Therapie der MS beimt schubförmigen Verlauf sind in Österreich aufgrund einer oder mehrerer erfolgreich verlaufender Klasse-I-Evidenzstudien die nachfolgenden Präparate zur Behandlung zugelassen und können zur Reduktion der Schubfrequenz und Schubschwere eingesetzt werden: 1. Rekombinante Interferon- beta- Präparate (Avonex, Rebif, Betaseron) 2. Glatiramerazetat (Copaxone) 3. Azathioprin (Imurek) 4. Intravenöse Immunglobuline (IVIg) 5. Mitoxantron ( (Novantrone) Interferone gehören zur Familie der Zytokine. Sie wirken über verschiedene Mechanismen modulierend auf die bei der MS relevanten Immunreaktionen. Alle drei zugelassenen Präparate reduzieren signifikant die Schubfrequenz, die Schwere der Schübe und die kernspintomographisch nachweisbare Krankheitsaktivität. Die Präparate müssen einerseits subcutan (3 mal pro Woche) andererseits auch intramuskulär (1 mal pro Woche) verabreicht werden. Für eine orale Applikationsform von rekombinanten Interferonpräparaten ergab sich bisher keine Wirksamkeit. Der Therapieeffekt kann in Abhängigkeit der vorherigen Krankheitsaktivität erst nach einer Latenz von ca. einem halben Jahr bestimmt werden. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass bei Einsatz der Beta-Interferonpräparate bereits nach den ersten auf MS verdächtigen Ereignis, die Zeit bis zum Auftreten weiterer Schübe und auch die Krankheitsprogression im MRT signifikant verzögert werden können. Glatiramerazetat (Copaxone) ist ein synthetisch hergestelltes Oligopeptid aus vier Aminosäuren. Die Wirkungsweise von Glatiramerazetat beruht wahrscheinlich auf seine Eigenschaft, Zytokine und die Produktion neurotropher Faktoren in T-Lymphozyten zu induzieren. Anhand der vorliegenden Studien kann Copaxone daher ebenfalls als Basistherapie der ersten Wahl bei der schubförmigen MS angesehen werden. Insgesamt ist Glatiramerazetat bei täglicher Subcutaninjektion gut verträglich, die Nebenwirkungsrate ist geringer als bei den Beta-Interferonpräparaten. Azathioprin (Imurek) wurde früher häufig in der MS-Behandlung eingesetzt. Die Substanz wird heute aufgrund der unbefriedigenden Studiensituation lediglich als Reservepräparat in der Basistherapie bei schubförmiger MS angesehen. Intravenöse Immunglobuline können als Alternative in der Behandlung der schubförmigen MS bei Unverträglichkeit oder Kontraindikationen für die oben genannten Präparate eingesetzt werden. In mehreren kleinen Studien konnte ein signifikanter Effekt auf die Reduktion der jährlichen Schubrate und auf den Anteil schubfreier Patienten nachgewiesen werden. Unter all den zugelassenen MS Präparaten haben die Immunglobuline die wenigsten Nebenwirkungen, sie können auch während einer Schwangerschaft und in der Stillzeit angewendet werden. Mitoxantron (Novantrone) wurde ursprünglich zur Therapie von malignen Erkrankungen entwickelt. Es interagiert mit proliferierenden Lymphozyten, insbesondere wird Apoptose (programmierter Zelltod) in B-Zellen induziert. Die Wirksamkeit von Mitoxantron bei rasch progredienter, schubförmiger und sekundär chronisch progredienter MS ist in mehreren Studien belegt, die eine signifikante Reduktion der Schubzahl und auch eine Verminderung der Krankheitsprogression und der MRT-Verlaufsparameter aufzeigten. Neuere Therapieansätze:
1. Es gibt bisher keine ausreichende Studienevidenz für die Effektivität von Kombinationstherapien mit den oben genannten Medikamenten. 2. Monoklonale Antikörper (von einem Klon reaktiv proliferierter Plasmazellen gebildeter Durch die gezielte Herstellung monoklonaler Antikörper gelingt es, Zielstrukturen selektiv
zu blockieren. Einige dieser Antikörper werden/wurden bereits bei MS mit Erfolg getestet
Natalizumab ist ein humanisierter Antikörper der gegen sogenannte Adhäsionsmoleküle
wirkt. Nach dem Auftreten von zwei Erkrankungsfällen mit progressiver multifokaler
Leucenzephalopathie unter der Behandlung mit diesem Präparat wurde die Vermarktung
dieses Antikörpers in den USA und dessen Einsatz in klinischen Studien weltweit zunächst
ausgesetzt, weitere Studien sind aber geplant.
Derzeit besteht ein großes Interesse, effektive, oral verfügbare, kleinmolekulare Substanzen mit immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Eigenschaften für die Therapie der MS zu entwickeln. Eine interessante, neue Substanzklasse könnte hier ein Sphingosin 1-Rezeptor-agonist darstellen, welcher sich von dem Pilzgift Myriocin ableitet und zu einer Umverteilung der Lymphozyten führt. Diese Substanz wird primär zur Verminderung von Transplantatabstoßungen eingesetzt und zeigt bei einigen Autoimmunerkrankungen gute Effekte. Eine derzeit laufende Studie bei MS steht kurz vor dem Abschluss. In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass Statine die Produktion pro-inflammatorischer Zytokine (z.B. Interferon-Gamma) reduziert. In einer ersten Verlaufsuntersuchung konnte gezeigt werden, dass Simvastatin (Zocord) kontrastmittelaufnehmende Läsionen im Kernspintomogramm um 44 % reduziert. Da es noch keine ausreichenden klinischen Effektivitätsdaten gibt, kann der Einsatz von Statinen bei der MS als Immunmodulator derzeit aber noch nicht empfohlen werden. Aufgrund der klinischen Beobachtungen, dass sich zahlreiche Autoimmunerkrankungen während der Schwangerschaft klinisch verbessern wurde die Frage aufgeworfen, inwieweit schwangerschaftsassoziierte Hormone immunmodulatorische Eigenschaften haben. Aktuell sind Studien mit Östrogenen in Kombination mit einem Beta-Interferonpräparat in Planung. Die bei MS immer wieder diskutierte Hypothese, dass Erreger beim Zustandekommen der Erkrankung oder zumindest in der Auslösung von Schüben eine wichtige Rolle spielen, hat auch dazu geführt, dass Antiinfektiva als potenzielle Medikamente bei der MS eingesetzt werden. So laufen derzeit Untersuchungen mit dem oral verfügbaren Valacyclovir (Valtrex) unter der Fragestellung, ob Herpes assoziierte Infektionen Schübe triggern können. Zusätzlich laufen Studien mit den Antibiotika Rifampicin, Clarthromycin sowie Minocyclin Diese für den langfristigen Verlauf der Multiplen Sklerose relevanten Prozesse sind bezüglich ihrer molekularen Mechanismen bisher nur in Ansätzen bekannt. Untersuchungen mit neuroprotektiven Substanzen befinden sich derzeit im experimentellen Vorstadium. Inwieweit die autologe Stammzellentransplantantion die nach wie vor mit einer hohen Mortalität bis 10 % behaftet ist, zur Regeneration von Neuronen und Myelin führen kann, ist bisher nicht geklärt. Eine diesbezügliche Studie läuft aber derzeit. Symptomatische Therapie der Multiplen Sklerose Bei der MS können im Krankheitsverlauf anhaltend ein breites Spektrum von Symptomen auftreten, die in nicht unerheblichem Maße die Lebensqualität des Patienten beeinflussen. Die spezifische Behandlung von Krankheitssymptomen stallt daher einen wichtigen Pfeiler im multi-modalen Therapiekonzept der MS dar. Die effektive Reduktion von häufigen Symptomen wie SPASTIK, ATAXIE, BLASENSTÖRUNGEN, SCHMERZEN, DEPRESSIONEN oder CHRONISCHE MÜDIGKEIT kann zur Verbesserung der Alltagsaktivitäten und der sozialen Integration des Patienten beitragen. Zusammenfassung
Der Wissenszuwachs über die pathogenetischen Vorgänge bei der MS und Fortschritte in der Methodik klinischer Studien, vor allem in den letzten zehn Jahren, haben zu einer Reihe neuer Therapieansätze für die Behandlung der MS geführt. Es bestehen realistische Aussichten, dass bald noch wirksamere Medikamente das Spektrum der bereits zur Verfügung stehenden Therapiemöglichkeiten erweitern werden. Insbesondere das Wissen über mögliche Reparaturvorgänge und protektive Mechanismen im zentralen Nervensystem können in Zukunft wertvolle Anregungen für die Therapieforschung der MS geben. Derzeit laufen z.B. mehr als 100 große MS Therapiestudien weltweit mit ganz unterschiedlichen Substanzen. Diese umfassen sowohl Antigen-unspezifische immunsuppressive Medikamente, als auch Antigen-spezifische Ansätze.

Source: http://www.bibl.at/homepage/data/Leitlinie_MS.pdf

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