Neue antikonvulsivafortbildungsreferat bei der kreisärzteschaft calw am 6. november 2002
Fortbildungsreferat bei der Kreisärzteschaft Calw am 6. November 2002
Einleitung:
In den letzten Jahren wurden 8 neue Antikonvulsiva mit unterschiedlichen Wirkmechanismen zu
Behandlung von epileptischen Anfällen im Erwachsenenalter zugelassen. Die Indikation lautet in
der Regel: Zusatz-Behandlung („add-on“) von komplex-fokalen Anfällen, die schwierig
einzustellen sind. Wenige Medikamente sind für jüngere Kinder zugelassen. Inzwischen wurden bei
einigen Antikonvulsiva die Indikationen erweitert auf generalisierte Anfälle, sogar primär
generalisierte Anfälle bei idiopathischen Epilepsien. Einige Medikamente werden auch als
Monotherapie und zur primären Einstellung empfohlen. Damit stehen die Medikamente auch in
Konkurrenz zu den sog. etablierten oder älteren Antikonvulsiva.
Für Ärzte, die viele Patienten mit Epilepsie behandeln bedeutet dies u.a., dass sie häufig von
Pharmareferenten besucht werden und mit den neuesten Studien zur Wirksamkeit der
Antikonvulsiva vertraut gemacht werden. Es ist nicht immer leicht den Überblick zu behalten;
insbesondere auch wegen der sehr ähnlichen Behandlungsspektren. Von den Spezialklinken werden
regelmässig Fortbildungsseminare gehalten und bei den Kongressen der Liga gegen Epilepsie ist die
Frage wann verordne ich wem und warum eines der neuen Antikonvulsiva ein wichtiges Thema
geworden. Dennoch wird nicht selten nach dem Zufallsprinzip oder rein emotional entschieden,
welches der Medikamente nun im Einzelfall das sinnvollste sein könnte. Auch bei Meta-Analysen
ergibt sich noch kein klares Bild (Privitera 1999).
Einige prinzipielle Bedenken gegenüber einer freizügigen Verordnung der neuen Antikonvulsiva
müssen beachtet werden: die Evaluationsstudien betreffen meist nur eine relativ kleine Zahl von
Patienten, deren Krankheitsbilder selten differenziert dargestellt werden und die
Nachbeobachtungszeit ist oft zu kurz, um eine nachhaltige Wirkung belegen zu können. Auch die
Zahl der Anwendungsfälle ist weltweit noch nicht gross genug um die Risiken unerwünschter
Wirkungen wirklich abschätzen zu können (Glauser 2001). Es soll daran erinnert werden, dass es
mehr als 10 Jahre nach der Einführung von Valproinsäure dauerte, bis erkannt wurde, dass schwere
Leberschädigungen z.T. mit letalem Ausgang durch das Medikamente ausgelöst werden können.
Bevor auf die Indikationsgebiete der neuen Medikamente, ihre pharmakodynamischen Vorteile
und Nachteile einzelner Antikonvulsiva sowie auf die bisher bekannten unerwünschten Wirkungen
eingegangen wird, sollen einige Grundlagen der Epilepsietherapie angesprochen werden.
Klassifikation der Epilepsien
Viele etablierte und neue Antikonvulsiva sind für bestimmte Anfallsformen oder Epilepsien
besonders wirksam. Daher ist es wichtig sowohl nach Anfallsart als auch nach dem Krankheitsbild
der Epilepsie zu differenzieren. Bei der Klassifikation der Epilepsien werden u.a. auch ätiologische
und pathogenetische Gesichtspunkte berücksichtigt. Die Systematik ist sehr komplex. In Tabelle 1
sind die relevanten Kriterien aufgeführt: Die Klassifikation erfolgt entsprechend den klinischen
Anfallsymptomen und unter dem Blickwinkel von Epilepsie-Syndromen (Hufnagel 2000, Rating
2001). Darüberhinaus sind topographische Aspekte von Bedeutung (Tab. 1) und (Anhang :
Abbildung 1 , Hufnagel S.19), die für die klinische Symptomatik mitverantwortlich sind und in
den letzten Jahren unter dem Blickwinkel möglicher neurochirurgischer Eingriffe zunehmend an
Bedeutung gewonnen haben. Tabelle 2 enthält ein vereinfachtes Klassifikationsschema der
Pathophysiologie der Epilepsie
Grundsätzlich besteht bei einem epileptischen Anfall eine Imbalanz von exzitatorischen und
inhibitorischen neuronalen Erregungen. Es können entweder die Aktivität der exzitatorischen
Neurone überwiegen oder die der inhibitorischen Neurone reduziert sein, oder die Rezeptoren
abnorm verteilt sein. Die Erregungen werden vermittelt durch Neurotransmitter. Glutamat und
Aspartat stehen dabei für exzitatorische und GABA für hemmende Wirkung. Bei einigen genetisch
bedingten Epilepsien bestehen definierte Störungen der Ionenkanäle (der Zellmembran) für
Kalium, Natrium oder Calcium. Die Ausgestaltung eines Anfalls wird dabei von den kortikalen
Neuronenverbänden geprägt. Subkortikale Strukturen (z.B. Amygdala, Hippocampus oder
Thalamus) initiieren, hemmen oder bahnen die Anfälle (Hufnagel 2000). Heterotope Nerven-
zellverbände, die nicht in physiologische Funktionen eingebunden sind, können als pathogene
Schrittmacher wirksam sein. Abnorme Strukturen im Hippopcamus und der Amygdala, die z. T.
nach früheren langanhaltenden Anfällen entstanden sind, erleichtern ebenfalls die Anfallsentstehun
Tabelle 1 : Kriterien bei der Klassifikation von Anfällen und Epilepsien bzw. Syndromen ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 1) Anfälle -
Absencen (typisch, atypisch, myoklonisch)
Generalisierte tonisch-klonische Anfälle
Fokale Anfälle (einfach-, komplex-fokal, sekundär generalisierend)
2) Epilepsie-Syndrome -
Idiopathisch generalisierte Epilepsien (z.B. frühkindliche Absencen Epilepsie, Aufwach-Grand Mal Epilepsie, juvenile myoklonische Epilepsie)
Fokale Epilepsien (erworbene oder symptomatische Epilepsie, idiopathische Epilepsie)
3) Topographische Zuordnung von Anfällen und Epilepsien -
Primär generalisierte Anfälle: Synchronisierte Entladung in beiden Hemisphären (z. B.
idiopathische Epilepsien) - Zentralregion - Temporalregion - Parietalregion - Frontalregion - Supplementär motorische Region
Tabelle 2: Klassifikation der Epilepsien und –Syndrome nach der Internationalen Epilepsie-Liga (ILAE) ------------------------------------------------------------------------------------------ Lokalisationsbezogen -
Idiopathisch (altersgebunden) z.B. mit zentrotemporalen Spikes
Symptomatisch z.B. Temporallappen E., Frontallappen E.
Idiopathisch (altersgebunden): z.B. mit:Absencen, Aufwach GM,
Die neurophysiologische Anfallsausbreitung erfolgt in bestimmten Abläufen (Kaskaden), die zum
epileptischen Anfall führen. Bei prolongierten Anfällen kann es zu Destruktion von Nervengewebe
kommen (im Bereich des Hippocampus, der Amygdala, dem Thalamus oder im Cortex), wodurch
eine erhöhte Anfallsbereitschaft entstehen kann.
Die gestörten Hirnareale werden in unterschiedliche Zonen gegliedert: Irritative Zone (interiktale
EEG-Veränderungen), Zone des Anfallsbeginns (Anfälle werden in Gang gesetzt), epileptogene
Zone (verursacht die Anfälle), symptomatogene Zone (bewirkt die ersten klinischen Symptome
eines Anfalls) und funktionelle Ausfallsszone ( für nichtepileptische Anfälle verantwortlich).
Bei einem neurochirurgischen Eingriff wird die gesamte „Schrittmacherzone“, die vorab
diagnostiziert werden muss, entfernt (Krämer 1998).
Die pharmakologische Wirkung der Antikonvulsiva beruht auf der Beeinflussung des
Neurotransmitterstoffwechsel (Auf- und Abbau, Freisetzung) und der Ansprechbarkeit von
Rezeptoren. Ein sehr einfaches Schema des GABA-Stoffwechsels im synaptischen Spalt zeigt die
Abbildung 2 (Hufnagel 2000). Während früher vorwiegend der GABA-Stoffwechsel im
Mittelpunkt der pathophysiologischen Überlegungen stand, hat man zunehmend die Bedeutung des
Glutamat-Stoffwechsels bzw. der exzitotoxischen Wirkung von Glutamat erkannt. Auch bei der
Entstehung der Demenz kommt diesem Neurotransmitter eine wichtige Bedeutung zu (Bittigkau
und Ikonomodou 1997). Die Einwirkungsmöglichkeiten der Medikamente sind vielfältig. So
können Antagonisten für die NMDA- oder AMPA-Rezeptoren bzw. gegen spezielle Subtypen
ebenso antikonvulsiv wirksam sein, wie Pharmaka, welche die Freisetzung von Glutamat
Die neuen Antikonvulsiva
Viele Medikamente wurden in den letzten 10 Jahren neu eingeführt. Sie entstanden z.T. aus der
Retorte unter dem Eindruck der beschriebenen pathochemischen und pathophysiologischen
Mechanismen bei der Epileptogenese. Ihre „Angriffspunkte“ unterscheiden sich. Einzelne
Antikonvulsiva wirken sehr selektiv, andere auf mehrere Pathomechanismen. Hieraus wir z.T. auch
ein besondere Wirksamkeit für spezielle Anfallsarten oder Epilepsien abgeleitet.
Dennoch zeigt sich bei der täglichen Anwendung, dass die Ansprechbarkeit nicht den theoretischen
Überlegungen folgt. Das unterstreicht die Tatsache, dass die Pathophysiologie der Anfälle und der
Epilepsien noch nicht ausreichend verstanden wird. Die ursprünglich bei der Neuzulassung
angegebenen Indikationen weiten sich aus.
Wichtige Informationen über die zugelassenen Indikationen und die durchschnittliche Dosierung
der neuen Antikonvulsiva , die aus den Produktinformationen entnommen worden sind, wurden in
Tabelle 3 zusammengefasst. Weitergehende Informationen sind aus dem Vademecum
Antiepilepticum zu entnehmen, das regelmässig aktualisiert wird (Schneble u. Ernst 2001).
Tabelle 3 : Neue Antikonvulsiva und zugelassene Indikation Vigabatrin (Sabril) (40 - 80 mg/kgKG)
Fokale, sek. generalisierte Anfälle: Kombinationstherapie,
Felbamat (Taloxa) (20 - 35 mg/kgKG)
Lennox-Gastaut Syndrom ab 4 Jahre, wenn alle anderen Mittel versagen
Gabapentin (Neurontin) (15 - 30 mg/kgKg)
Fokale, komplex-fokale, sek. gener. Anfälle: Mono- u. Ersttherapie ab 12 Jahre,
Lamotrigin (Lamictal) (1 - 5 mg/kgKG)
Fokale, komplex-fokale Anfälle: Mono- u. Ersttherapie oder Kombitherapie ab 12 J.
Lennox-Gastaut Syndrom: ab 4 J. Kombinationstherapie
Topiramat (Topamax) (5 - 9 mg/kgKG)
Fokale, komplex-fokale, primär generalisierte Anfälle: Mono- u. Kombitherapie, ab 2 Jahre
Primär general. Epilepsien, Lennox-Gastaut Syndrom
Tiagabin (Gabitril) (30 - 50 mg/kgKG)
Fokale, komplex-fokale Anfälle: Kombinationstherapie, ab 12 Jahre
Oxcarbazepin (Timox, Trileptal) (20 - 25mg/kgKG)
Fokale, komplex-fokale Anfälle: Mono-, Erst- u. Kombinationstherapie, ab 6 Jahre
Levetiracetam (Keppra) (10 – 50 mg/kg)
Fokale, komplex-fokale Anfälle: Kombinationstherapie ab 16 Jahre
< >, Indikationen, die durch kontrollierte Studien abgesichert sind (siehe Tabelle 4)
Effizienz der Behandlung
Während zur Einführung neuer Medikamente eine umfassende Dokumentation des Wirkstoffs,
seiner theoretischen und nachweisbaren Wirksamkeit und seiner Nebenwirkungen in verschiedenen
Experimentalsituationen einschliesslich Tierexperimenten und bei der Anwendung beim Menschen
vorgelegt werden müssen, zeigt sich die tatsächliche Behandlungseffizienz erst im klinischen Alltag
(Glauser 2002). Es interessiert nicht nur, ob in der Gruppe der behandelten Patienten im Mittel eine
mehr als 50 prozentige Reduktion der Anfallshäufigkeit erreicht werden konnte, die sog.
Responderrate. Wichtig ist darüberhinaus die Streubreiten im Einzelfall (Range), zumindest aber
die Standardabweichung. Nur wenige kontrollierte Studien werden weitergeführt in eine open-label
extension Phase mit einer Dauer von mindestens einem Jahr. Bei einer Studie zu der Wirksamkeit
von Oxcarbazepin bei 229 Kindern mit schwierig einstellbaren Epilepsien zeigte sich, dass nur 7%
der Patienten nach 56 Wochen noch anfallsfrei blieben. Daher sind auch open-label Trials, ebenfalls
sinnvoll, da sie nicht den Grad der Veränderungen im Einzelfall dokumentieren können, so z.B.,
dass bei einzelnen Patienten auch eine Anfallshäufung eintreten kann. Welche Indikationen für das
Kindesalter inzwischen durch kontrollierte Studien geprüft worden sind, werden in Tabelle 4
dargestellt (Glauser 2000). Daraus ergeben sich Indikationen, die bisher noch nicht zugelassen sind.
Tabelle 1 Neue Antikonvulsiva: Kontrollierte Studien im Kindesalter (Glauser 2000) 1) Doppelblind und placebo-kontrolliert
Sekundär generalisierende Anfälle mit fokalem Beginn:
Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Topiramat
Grand-Mal Anfälle ohne fokalen Ursprung:
Benigne Epilepsie mit zentrotemporalen Spikes:
2) Doppelblind und vergleichend
Sekundär generalisierende Anfälle: Oxcarbazepin
Alle Anfallstypen und Epilepsie-Syndrome: Topiramat
Es fehlen auch ausreichende Daten, um die neuen Antikonvulsiva mit den etablierten im Bezug auf
die Mono- und/oder Ersttherapie vergleichen zu können. Dennoch wird nicht selten empfohlen doch
sofort die neuen Medikamente einzusetzen.
Unerwünschte Wirkungen
Es werden vier unterschiedliche Arten von unerwünschten Wirkungen unterschieden (Typ A-D),
von denen nur der Typ A verlässlich durch die kontrollierten Studien beobachtet werden kann
Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen der Antikonvulsiva Typ A: Bedingt durch direkte oder indirekte pharmakologische Effekte, die vorhersehbar und dosisabhängig sind.
Typ B: Idiosynkratische Reaktionen, z.T. lebensgefährlich, treten meist innerhalb der ersten Monate auf Typ C: Bedingt durch Langzeitanwendung z.B. infolge Akkumulation oder Abhängigkeits- entwicklung Typ D: Dosisunabhängig aber individuell bedingt z.B. Carcinogenese oder Teratogenität
Pharmakodynamische Aspekte
Die Konzentration eines Pharmakons im Blut wird u.a. bestimmt von der Resorption (z.B. bei
gleichzeitiger Gabe von Antazida oder Antibiotika), von der Bioverfügbarkeit, von der Verteilung
in unterschiedlichen Kompartimenten des Körpers und von der Verstoffwechselung (z.B.
Ausscheidung). Der Blutspiegel entspricht oft nicht der Konzentration im Nervengewebe, wichtig
ist die Konzentration des nicht an Plasmaeiweiss gebundenen Anteils. Bei einigen Medikamenten
sind die therapeutisch relevanten Blut-Konzentrationen definiert, bei Gabapentin, Tiagabin,
Topiramat und Vigabatrin dagegen nicht. Da die meisten als zusätzliche Medikamente eingesetzt
werden, ist es wichtig auf die gegenseitige Beeinflussung des Stoffwechsels und der
Tabelle 6 : Stoffwechselinteraktionen bei neuen Antionvulsiva
Barbiturate, Carbamazepin und Phenytoin verringern die
Lamotrigin erhöht die Konzentration von Carbamazepin Vigabatrin kann Konzentration von Barbituraten verringern
Ein besonderer Vorteil ergibt sich, wenn die Ausscheidung durch unterschiedliche Organe erfolgt.
Von den neueren Medikamenten werden Vigabatrin und Gabapentin unverändert und vollständig,
Levetiracetam fast unverändert sowie Topiramat und Felbamat vorwiegend renal ausgeschieden.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Die meisten Erkenntnisse über unerwünschte Wirkungen ergeben sich aus der klinischen
Beobachtung organischer Veränderungen, wie z.B. an der Haut, oder neurologischer Symptome wie
z.B. Ataxie, Schwindel u.a. bzw. Verminderung der Leistungsfähigkeit durch Müdigkeit,
Verstimmungszustände oder gar Apathie. Darüberhinaus werden bestimmte Laboruntersuchungen
durchgeführt um toxische Einflüsse z. B. auf Knochenmark-, Leber-, Nieren-
Schilddrüsenfunktion oder Knochenstoffwechsel, rechtzeitig zu erkennen (Tab. 7).
Tabelle 7 : Wichtige unerwünschte Wirkungen neuer Antikonvulsiva
Vigabatrin: Schwindel, Müdigkeit, Konzentrationsmangel, Unruhe, Aggressivität, Gesichtsfeldausfälle (Retinaveränderungen) u.a. Felbamat: Aplastische Anämien (1:4000) u.a. Gabapentin: Müdigkeit, Schwindel, Ataxie, Kopfschmerz, Appetitstörungen, Übelkeit, Erbrechen u.a. Lamotrigin: Tox.-allerg Exantheme, Schwindel, Müdigkeit, Enzyminduktion! Topiramat (siehe gesonderte Aufstellung): Gewichtsverlust, Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit, Denk- u. Sprachstörungen, Konzentrationsstörung, Ataxie, Nystagmus, Tremor u.a. Tiagabin: Müdigkeit, Schwindel, Nervosität, nicht konvulsive Anfälle, emotionale Störungen, Anorexie,Diarrhoe, Dyspepsie Oxcarbacepin: Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerz, Doppeltsehen, Übelkeit, Hyponatriämie u.a. Levetiracetam: Schläfrigkeit, Schleimhautirritation, Stimmungsschwankungen, Anfallsprovokation
Dagegen fehlen bei den meisten Therapiestudien neuropsychologischer Tests zum Ausschluss
differenzierter Beinträchtigungen der Leistungsfähigkeit im kognitiven Bereich oder der
Lebensqualität wie z.B. durch Konzentrations- und Aufmerksamkeitsstörung oder Störungen der
Gedächtnisfunktion. Einschränkungen n diesen Bereich werden häufig der Grunderkrankung
angelastet, die für die Epilepsie verantwortlich ist. Selbst wenn die Grundintelligenz im
Normbereich liegt werden dadurch z.T. erhebliche Lernstörungen wie z.B. Lese-
Rechtschreibstörungen verursacht, die den Schulerfolg bzw. den beruflichen Erfolg in Frage stellen!
Lernleistungsstörungen, zerebrale Anfälle, regelmässige ärztliche Kontrolluntersuchungen können
das Selbstwertgefühl beeinträchtigen und zu erheblichen emotionalen Störungen führen. In der
Regel sind es nicht die Anfälle selbst, die für die Einschränkungen der Leistungsfähigkeit
verantwortlich sind, obwohl auch bei häufigen und langanhaltende Anfällen doch organisch
bedingte motorische, sensorische oder kognitive Folgeschäden eintreten können. Dies trifft
insbesondere für Patienten mit einer Temporallappen-Epilepsie zu. Bourgeois (1998) stellte
zwar fest, das bisher keine ausreichenden Kenntnisse über kognitive Beeinträchtigungen durch
Antikonvulsiva existieren, da die entsprechenden Studien methodisch Mängel aufweisen, dennoch
ist aus dem klinisch Alltag bekannt, dass bei Einführung oder Absetzen von Medikamenten bei
einzelnen Personen deutliche Veränderungen der Leistungsfähigkeit zu beobachten sind.
Zusammenfassung
Die Erfolgsbilanz der neuen Antikonvulsiva ist ernüchternd. Nur wenige haben einen deutlichen
Fortschritt gebracht, insbesondere bei den schwer einstellbaren Epilepsiepatienten. Als positives
Beispiel gilt bei den Neuropädiatern die Behandlung von BNS-Anfällen mit Vigabatrin, die
Behandlung von fokalen u. sekundär generalisierten Anfällen mit topiramat und lamotrigin und evtl
die Behandlung mit von primär generalisierten Anfällen mit Lamotrigin. Vielfach geht die
Reduktion der Anfallsfrequenz mit mehr oder weniger ausgeprägten Nebenwirkungen einher oder
nach anfänglichen Erfolgen lässt die Wirkung innerhalb von wenigen Monaten wieder nach. Die
Effizienz der neuen Antikonvulsiva muss an dem zusätzlichen Gewinn gemessen werden, der für
die Patienten erreichbar ist, über die bisherigen Behandlung mit etablierten und in der Regel
deutlich preiswerteren Medikamenten hinaus!
Dennoch wird man in bestimmten Fällen froh sein, die neuen Behandlungsmöglichkeiten ausloten
zu können, wenn die Behandlung schwierig ist. Leider sind im Kindesalter viele Medikamente noch
nicht zugelassen und wenig erprobt. Bei Einwilligung der Angehörigen kann dennoch eine
Behandlung im Einzelfall versucht werden. Abzulehnen ist nach dem jetzigen Wissensstand die
primäre Einstellung auf eines der neuen Antikonvulsivum, wenn nicht spezielle Gründe eindeutig
dafür sprechen. Nicht nur aus ökonomischem Gründen muss davor gewarnt werden - die
Medikamente sind meist zwei- bis dreimal teurer- , sondern vor allem aus ethischen Gründen.
Das tatsächliche Risko für Nebenwirkung lässt sich bei der noch relativ geringen klinischen
Erfahrung noch immer nicht ausreichend abschätzen.
Die unerwünschten Wirkungen beschränken sich nicht nur auf relativ leicht feststellbare klinische
Symptome oder laborchemisch messbare Abweichungen, sondern greifen auch auf die
Leistungsfähigkeit und die psychische Verfassung im täglichen Leben, bei der Arbeit oder in der
Schule über. Daher ist eine psychologische Begleitung und Untersuchung mittels Tests, Leistungs-
und Verhaltensfragebögen, sowie Kontakte mit Familie, Schule- oder Arbeitswelt erforderlich,
wenn eine langfristige Behandlung mit Antikonvulsiva erfolgt. Die langfristige Betreuung von
Epilepsiepatienten ist auch eine sozialmedizinische und sozialpädiatrische Aufgabe, die gleichzeitig
hohen neurologischen Sachverstand erfordert.
Diese Forderung wird unterstrichen durch die Produktinformation über unerwünschte Ereignisse bei
der Behandlung mit Topiramat, einem der effektivsten Antikonvulsiva, die Auswirkung auf die
allgemeine Leistungsfähigkeit und psychische Verfassung steht im Vordergrund!
Literatur:
- Bittigau P, Ikonomidou C (1997) Glutamate in neurologic diseases. J Child Neurol 12:471-485
- Bourgeois (1998) Antiepilepctic drugs, learning and behavior in childhood disability.
- Bourgeois BFD (2000) Pharmacokinetic properties of current antiepileptic drugs. What
improvements are needed? Neurology 55 (Suppl 3):S11-S16
- Glauser TA (2000) Expanding frst-line therapy options for children with partial seizures.
- Glauser TA (2002) Integrating clinical trial data into clinical practice.
- Gross-Selbeck G (2001) Derzeitige Behandlungsstrategien bei Anfällen und Epilepsien im
Kindesalter. MonatsschrKinderheilkd 149:1174-1179
- Krämer G (1998) Epilepsie: Antworten auf die häufigsten Fragen. Trias, Thieme Stuttgart
- Hufnagel A (2000) Epilepsien und ihre Therapie. Unimed Bremen.
- Krämer G (1998) Epilepsie: Antworten auf die häufigsten Fragen. Trias, Thieme Stuttgart
- Privitera MD (1999) Evidence-based Medicine and Antiepileptic Drugs.
- Olsen RW, Avoli M (1997) GABA and epileptogenesis. Epilepsia 58:399-407
- Rating D (2001) Kurzer Abriss der Epilepsien und epileptischen Syndrome im Kindesalter
- Schneble H, Ernst J-P (2001) Vademecum Antiepilepticum 2001/2002.
Deutsche Sektion der Liga gegen Epilepsie
Siemes H, Bourgeois BFD (2001) Anfälle und Epilepsien bei Kindern und Jugendlichen.
Anhang Abbildung 1 Klinische Symptomatik in Abhängigkeit von der Topographie Anhang Abbildung 2 Neurochemische Wirkmechanismen der Antikonvulsiva (aus Hufnagel 2000)
L16 Validation of Peptide Immunotherapy as a New Approach in L18 Real-world Comparative Effectiveness Of Extrafinethe Treatment of Allergic Rhinoconjunctivitis: The ClinicalHydrofluoroalkane-beclomethasone (EF HFA-BDP) VersusBenefits of Treatment with Amb a 1 Derived T cell EpitopesInhaled Corticosteroid (ICS) / Long-acting Beta-agonistR. P. Hafner1, A. Salapatek2, D. Patel2, M. Larche3, P.
National Rural Employment Guarantee Scheme (NREGS-AP) - Horticulture- Scheme of Coffee Plantation in Paderu- implementation Arrangements-Orders-issued. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- PANCHAYAT RAJ AND RURAL DEVELOPMENT (RD-II) DEPARTMENT 1) G.O.Ms.No.27, PR&RD (RD-II) Dept, dated: 28.01.2006 2) Minutes of meet