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ANTIBIOTICO-RESISTENZA IN ANIMALI, UOMO e ALIMENTI Ordine dei Medici Veterinari della Provincia di Salerno
Corso ECM c/o il C.Re.Mo.PAR , Eboli (SA) il 15 e 16 dicembre 2011La scoperta degli antibiotici ha segnato una svolta
epocale per la medicina e, più in generale, per la storia dell’umanità.
Ma purtroppo a distanza di oltre mezzo secolo dobbiamo fare i conti con microrganismi che diventano ogni giorno meno sensibili adantibiotici e chemioterapici, sia in campo umano che veterinario. In Veterinaria, il problema dell’antibiotico-resistenza, diventa una questione di sanità pubblica: parte dall’allevatore, passaall’animale, dall’animale al suolo-terreno e acqua, agli alimenti di origine animale e vegetale e di conseguenza all’uomo. Pertanto anche il settore della sicurezza alimentare subisce gli effetti negativi dell’aumento dell’ antibiotico-resistenza di batteri e muffe.
Il Report Tatfar, che rappresenta il frutto di un lavoro di collaborazione e scambio di competenze e che coinvolge istituzionipubbliche americane (Cdc, Fda, Nih) ed europee (Commissione Europea, Presidenza Europea l’Ecdc, l’Efsa, l’Ema), riferisce annualmente sull’antibioticoresistenza causa di morte di 25.000 europei e 12.000 statunitensi. Le nuove “fact sheet” dell’Oms riportano che ogni anno circa 440.000 nuovi casi di tubercolosi multi resistente sono la causa di circa 150.000 decessi. La resistenza alla prima generazione di medicine antimalariche (come la clorochina e la sulfadoxina-pirimetamina) è ampiamente diffusa in quasi tutti i Paesi dove la malattia è endemica. In Italia le infezioni nosocomiali costituiscono un fenomeno ormai epidemico che riguarda ogni anno da 400 a 700 mila pazienti,nell’1% dei casi con esito mortale. L’impatto economico delle infezioni ospedaliere sul SSN è superiore a un miliardo di euro l’anno, con un prolungamento della degenza pari al 7,5-10% delle giornate di ricovero. Nelle due giornate di studio, moderatore della prima del 15 il Prof. Franco Roperto, già Preside della Facoltà di Medicina
Veterinaria di Napoli, ha esordito la Dott.ssa Alessandra Carattoli dell’Istituto Superiore di Sanità – Roma, sui diversi
meccanismi molecolari di resistenza agli antibiotici espressi dai batteri per ogni classe. I meccanismi di resistenza si possono
riassumere in 6 categorie principali: 1) la modificazione dell’enzima bersaglio dell’antibiotico per mutazione del rispettivo gene sul
cromosoma del batterio, 2) l’acquisizione di geni di resistenza i cui prodotti disattivano l’antibiotico, 3) l’acquisizione di geni di
resistenza i cui prodotti modificano il target dell’antibiotico, 4) la diminuzione della permeabilità della membrana batterica, 5)
l’acquisizione di geni codificanti pompe ad efflusso che diminuiscono la concentrazione intracellulare dell’antibiotico, 6)
l’acquisizione di vie metaboliche alternative a quelle che vengono interrotte dall’antibiotico.
Il Prof. Giuseppe Cringoli, Parassitologo della Facoltà di Medicina Veterinaria di Napoli e Direttore del C.Re.Mo.PAR, ha
illustrato come il controllo delle infezioni parassitarie, da elminti in particolare, si è rivelato di primaria importanza per il comparto
zootecnico. In Italia, esso si basa pressoché esclusivamente sull’utilizzo di farmaci ad azione antielmintica. I dati di una
questionnaire survey” effettuata in numerosi allevamenti ha evidenziato che l’84% degli allevatori intervistati pratica interventi
antielmintici senza controllo parassitario; i principi attivi più utilizzati sono risultati benzimidazolici e probenzimidazolici, seguiti da
lattoni macrociclici, antagonisti colinergici e/o diversi combinazioni o altri antielmintici.
Il Prof. Gaetano Oliva, Direttore del Dipartimento di Scienze Cliniche Veterinarie di Napoli, ha fatto il punto sull’antibiotico-
resistenza negli animali da reddito e da compagnia. In particolare, ha dato particolare enfasi ai fenomeni di resistenza segnalati per le
classi di antibiotici più frequentemente adoperati in medicina veterinaria, quali i beta-lattamici, i chinolonici, le tetracicline e gli
amminoglicosidi.
Il Prof. Valerio Giaccone, ordinario di ispezione della Facoltà di Medicina Veterinaria di Padova, ha presentato una magistrale
relazione su “Patogeni antibiotico-resistenti negli alimenti: un problema di sicurezza alimentare”. Da questa è emerso che i batteri
patogeni per l’uomo o per gli animali non sono il punto di partenza dell’antibiotico-resistenza, piuttosto rappresentano il punto di
arrivo di quella che si delinea come una vera e propria catena delle resistenze che parte dall’ambiente, arriva ai vegetali e agli
animali, da questi può includere gli alimenti e da qui arriva all’uomo.
Nel suo intervento ha illustrato le più aggiornate conoscenze sull’antibiotico-resistenza dei principali agenti di malattia alimentare quali Salmonella enterica, Listeria monocytogenes, Campylobacter termotrofi e Staphylococcus aureus, senza trascurare patogeni “minori” sotto questo specifico profilo quali Bacillus cereus e Clostridium botulinum.
La giornata si è conclusa con la relazione del Dott. Emilio Guandalini dell’Istituto Superiore di Sanità – Roma, che ha illustrato
le farmaco-resistenze in acquacoltura. L’eccessivo uso di antibiotici in acquacoltura è dannoso per la salute dei pesci ma anche
per quella di altri animali e dell’uomo. Questo uso non corretto provoca l’insorgenza di resistenza batterica e può portare
all’evoluzione di ceppi batterici farmaco-resistenti negli animali, nell’uomo e negli stessi pesci. Infatti, gli antibiotici usati sono
spesso non-biodegradabili e rimangono nella vasca o nell’ambiente dell’acquacoltura (nel caso di acquacoltura in mare) per
lunghi periodi di tempo, favorendo la crescita di batteri che possono sopravvivere in presenza di antibiotici.
Il Prof. Orlando Paciello, Vice Presidente dell’Ordine dei Medici Veterinari di Salerno, è il moderatore della seconda giornata.
Inizia il Prof. Lucio Annunziato della Divisione di Farmacologia-Facoltà di Medicina Università di Napoli“Federico II”, che
illustra il condizionamento degli antibiotici nella salute umana e le sue problematiche.
Segue il Prof. Matteo Lorito della Facoltà di Agraria di Portici (NA), il quale, nella sua relazione elenca le conseguenze
dell’antibiotico-resistenza nel settore agrario ed esamina la lotta biologica alle malattie delle piante causate da funghi e batteri, i
meccanismi molecolari coinvolti nella patogenesi e nel biocontrollo, e la caratterizzazione molecolare di importanti funghi patogeni
ed antagonisti. Inoltre, illustra i risultati sia di una ricerca di base su diversi sistemi biologici, sia di una ricerca applicata per la
messa a punto di nuove strategie di difesa contro patogeni vegetali, riportando, risultati originali utili alla comprensione di
meccanismi di patogenicità e di antagonismo fungino.
Il Prof. Aldo Pinto, Direttore del Dipartimento di Farmacologia dell’Università di Salerno, ha elencato i fattori di rischio legati
all’antibiotico-resistenza in paesi in via di sviluppo. In questi paesi Il problema del controllo è particolarmente sentito; infatti gli
antibiotici sono facilmente disponibili senza prescrizione medica ed educazione sull'uso corretto con conseguenze gravi di
antibiotico-resistenza.
Nei paesi in via di sviluppo la diffusione intra-familiare è la principale causa di sviluppo di antibiotico resistenza in E. coli nei bambini e la trasmissione intrafamiliare sembra essere la maggiore sorgente di resistenza piuttosto che l’uso di antibiotico o di ricovero ospedaliero nei pazienti pediatrici Il Prof. Alessandro Fioretti – ordinario di Patologia aviaria della Facoltà di Medicina Veterinaria di Napoli, ha illustrato le realtà
dell’antibiotico in avicoltura.
L’allevamento intensivo del pollame ricorre frequentemente all’impiego di farmaci, tuttavia negli ultimi anni hanno assunto importanza sempre maggiore le Good Management Practices (GMP) che permettono di prevenire l’insorgenza delle patologie condizionate o tecnopatie. L’aspetto più importante che va attentamente valutato quando si sceglie un antibiotico a scopo terapeutico è la possibilità di indurre la farmaco - resistenza o antibiotico –resistenza, fenomeno oggi considerato dall’OIE alla stregua delle zoonosi. Il Dott. Federico Capuano -IZSM-Portici, ha presentato uno studio retrospettivo sulla suscettibilità agli antibiotici dei ceppi di
Salmonella isolati da matrici alimentari dal 2003 al 2010 presso il Dipartimento di Sicurezza Alimentare dell’IZSM da lui diretto. In
questo lavoro ha valutato l’andamento della resistenza agli antibiotici di 435 ceppi di Salmonella isolati da alimenti d’origine avicola
(92), da prodotti o preparati a base di carne bovina (120) o suina (166) e da prodotti ittici (57). Sugli isolati è stata valutata la
sensibilità verso: ac. nalidixico, ampicillina, cloramfenicolo, gentamicina, kanamicina, streptomicina, tetracicline sulfonamide,
trimethoprim-sulphametazolo, amoxacillina-ac. clavulanico, cefalotina, neomicina (sostituita con ceftazidime nel 2005),
ciprofloxacina, colistin solfato, enrofloxacina, cefotaxime, seguendo le indicazioni del National Committee for Clinical Laboratory
Standard (2;3). Dei 435 ceppi analizzati, 37 (8,5%) risultavano sensibili a tutte le molecole testate, viceversa un solo isolato era
resistente a 15 delle 16 molecole. I ceppi MDR (4), cioè resistenti ad almeno 4 antibiotici, erano complessivamente 260 (59,77%). La
multi-resistenza si mostrava stabile nei primi 4 anni di studio, viceversa evidenziava una chiara tendenza alla riduzione a partire dal
2007.
La Dott.ssa Anna Cerrone - IZSM-Portici, ha illustrato la sua indagine sull’antibiotico-resistenza di E. Coli isolati negli allevamenti
bufalini.
I risultati ottenuti hanno dimostrato una discreta diffusione di ceppi ETEC, STEC e NTEC negli allevamenti bufalini controllati. La diffusione di questi patogeni all’interno di gruppi di ruminanti domestici può causare ulteriore preoccupazione per lo sviluppo e la diffusione di batteri resistenti agli antibiotici quale effetto dell’uso diffuso di molecole antimicrobiche per fronteggiare le malattie infettive, particolarmente negli animali giovani. Alla luce di tale considerazione è stato valutato l’andamento dell’antibiotico-resistenza di ceppi di E.coli nei confronti delle molecole più comunemente impiegate nell’allevamento bufalino. I risultati hanno evidenziato non solo un incremento, ma anche una mutazione dello spettro di resistenza agli antibiotici. Ha chiuso i lavori il Prof. Raffaele Riccio, Preside della Facoltà di Farmacia dell’Università di Salerno, che ha illustrato i recenti
scenari della ricerca farmaceutica e gli incentivi per le industrie farmaceutiche in modo da incoraggiare lo sviluppo di nuovi farmaci
che potrebbe consentire la scoperta di dieci nuovi antibiotici entro il 2020. Ma soprattutto gli incentivi sarebbero utili anche per lo
sviluppo di nuovi test diagnostici rapidi, in modo che gli antibiotici vengano utilizzati solo al bisogno.
Le funzioni e l’importanza dei Centri Regionali di Farmacovigilanza per il controllo di tale fenomeno sono vitali, ma è altrettanto importante integrarli con esperti degli Istituti Zooprofilattici e Dirigenti veterinari delle AASSLL in rappresentanza del territorio. L'ANTIBIOTICO RESISTENZA IN ACQUACOLTURA Emilio Guandalini*, Claudio Mucciolo**
*Istituto Superiore di Sanità- Dip.Sanità Pubblica Veterinaria e Sicurezza Alimentare. ** ASL Salerno – Dip. di Prevenzione, Servizio Igiene Alimenti di O.A. I meccanismi dell’antibiotico resistenza sono stati quindi diminuzione del numero dei farmaci utilizzabili, osservati nel comparto dell’acquacoltura sin dagli anni ’50, prima negli USA e in Giappone, successivamente in tutte le aree del mondo dove si allevava pesce. In Trasferimento resistenza e flusso
quegli anni si assisteva alla nascita dell’acquacoltura E’ stato ampiamente dimostrato che batteri patogeni dei moderna che già mostrava le sue enormi potenzialità pesci come A. salmonicida, A.hydrophila, E.tarda, produttive, in più, risultava piuttosto semplice rifornirsi P.damselae,V.anguillarum, V.salmonicida, contenenti di apprezzabili quantità di sostanze farmacologicamente plasmidi multi resistenti, erano in grado di trasferire attive da utilizzare sugli organismi acquatici senza tante questa resistenza a E.coli (Ole E. Heurer et al., 2009). cautele o controlli. Ciò ha portato, inizialmente, ad un uso massiccio e improprio dei farmaci veterinari e dei Ma è opportuno considerare che il trasferimento può disinfettanti (considerando anche le limitate conoscenze avvenire anche nella direzione inversa, cioè da batteri scientifiche delle patologie ittiche) che ha favorito patogeni umani, come Vibrio colera 01che trasferisce le l’avvio dei processi di antibiotico resistenza nella flora propria multi resistenza a A.salmonicida, A.hydrophila, batterica patogena e non, nelle aree di allevamento dei V.anguillarum, V.paraemoliticus, Shigella, Salmonella, Inoltre si può presentare una situazione dove geni resistente al gruppo dei sulfamidici. Nel 1960, in resistenti a tetraciclina (tet-G) e geni resistenti a cloramfenicolo e florfenicolo (flor-R), sono presenti sia resistente a cloramfenicolo, sulfamidici e streptomicina. in Salmonella typhimurium DT104 che in V.damselae(ex Pasteurella piscicida). La caratterizzazione I livelli di preoccupazione determinati dal fenomeno molecolare ha poi dimostrato che il gene di Salmonella dell’antibiotico resistenza nel comparto dell’acqua- è strettamente correlato a quello di V.damselae.
coltura, come peraltro negli altri settori zootecnici, sono Situazioni dove non è semplice stabilire l’origine della direzionalità dello scambio (Argulo F.J.,2000; Bolton et 1) rischio sanitario per l’uomo per il trasferimento della resistenza a classi di farmaci in ceppi batterici patogeni Attualmente, le principali e le più importanti specie batteriche patogene degli organismi ittici allevati 2) ridotta azione terapeutica nelle patologie dei pesci, risultano multi resistenti a vari classi di farmaci (fig. 1). Fig. 1 Principali batteri patogeni dei pesci riconosciuti multi resistenti a diverse classi di antimicrobici
x Aeromonas salmonicida (Foruncolosi) x Aeromonas hydrophila (Foruncolosi) x Pseudomonas fluorescens (Pseudomonosi) x Edwardsiella tarda (Edwarsiellosi) x Photobacterium damselae (Pseudotubercolosi) x Flavobacterium psychrophilum (Flavobatteriosi) Patologie ittiche, effetti sulle produzioni e farmaco
numero delle ittiopatologie valutate di rilevante veterinario
importanza socio-sanitaria. Nel mondo sono almeno 200 le patologie che colpiscono con varia severità gli Per poter meglio comprendere l’entità del fenomeno organismi acquatici, intendendo in questo contesto, dell’antibiotico resistenza nel settore dell’acquacoltura pesci, crostacei e molluschi d’allevamento, destinati mondiale, può risultare utile analizzare alcuni dati sul Le malattie dei pesci inserite nella lista OIE sono attualmente 9 (sette di origine virale); 8 per i crostacei; 7 per i molluschi e 2 per gli anfibi. Per un totale di 26 Nel 2004, la Commissione europea ha stimato che le malattie degli animali acquatici, considerate di perdite nei paesi UE (15 paesi) causate dalle patologie particolare importanza socio economica dovuto sia dalle in piscicoltura sono state intorno al 20% sulla perdite dirette della produzione che dalle conseguenti produzione totale, pari ad un valore economico di 500 difficoltà di scambi commerciali (Tab.1). Un’indicazione del volume delle perdite economiche Solo in Scozia, tra il 1998/1999, l’ISA (Infectious dovute alle patologie ittiche viene anche da uno studio salmon anaemia) ha causato danni all’intero comparto condotto su sedici paesi asiatici, in cui è emerso che il danno derivante da varie patologie ittiche in quell’area Nel 2009/2010, il Cile ha perduto il 70-80% dell’intera geografica arriva a 3 miliardi di $/anno (Bernard Vallat, produzione nazionale di salmone per ISA. Tab. 1 - Lista delle patologie degli animali acquatici considerate di maggiore importanza sanitaria a livello
internazionale dall’OIE-World Organization for Animal Health (2011).
Patologie pesci
Patologie molluschi
Infection with abalone herpes-like virus Gyrodactylosis (Gyrodactylus salaris) Infection with Marteilia refringens Infection with Xenohaliotis californiensis Patologie crostacei
Patologie anfibi
Crayfish plague (Aphanomyces astaci) Infection with Batrachochytrium dendrobatidis Infectious hypodermal and haematopoietic necrosis Questi dati inerenti le patologie ittiche e relative perdite veterinario ad azione terapeutica o di profilassi. sono strettamente legati alla questione dell’antibiotico resistenza nei pesci. Pur applicando le buone pratiche di Nei paesi UE l’impiego del farmaco veterinario è allevamento e le maggiori precauzioni possibili, non regolato da una ricca normativa, evoluta sino ai più sempre si riesce ad impedire la diffusione di patogeni recenti Reg. CE n.470/2009, Reg. CE n.37/2010, D.Lgs sempre più favorita dagli scambi commerciali n. 193 del 6 aprile 2006. In Italia, per l’acquacoltura internazionali (uova, larve, avannotti) e dai cambiamenti sono registrate 5 antimicrobici e un solo disinfettante climatici (es.: tropicalizzazione area mediterranea). Ciò (Tab. 2). Richiesta di autorizzazione in corso per comporta l’indispensabile impiego del farmaco Tab. 2 - Farmaci veterinari autorizzati per l’acquacoltura in Italia
Patologie
Foruncolosi (A.salmonicida)Pseudotubercolosi (Photobacterium damselae ssp. piscicida) Vibriosi (Vibrio anguillarum, V.oralii); Bocca rossa (Yersinia ruckeri) Infezioni da A. hydrophila; Edwarsiella tarda; Flexibacter sp Foruncolosi(Aeromonas sp); Pseudotubercolosi (Photobacterium damselae ssp.piscicida);Streptococcosi (Streptococcus sp; Lactococcus garvie) Foruncolosi(Aeromonas sp; A. hydrophila); Vibriosi (V. anguillarum; V. oralii);Bocca rossa(Y. ruckeri). Sulfadiazina + Trimetoprim 100 μg/kg (muscolo + pelle) Foruncolosi(Aeromonas sp);Vibriosi (V.anguillarum; V.salmonicida); Bocca rossa (Y.ruckeri).
Micosi (Saprolegnia spp.);Infezioni batteriche aspecifiche per salmonidi Però, la legislazione che disciplina l’impiego del acquacoltura, a livello internazionale, ed è il principale farmaco veterinario in acquacoltura, differisce elemento che stimola i meccanismi di farmaco fortemente tra Europa, USA, paesi asiatici, paesi centro- resistenza nella flora batterica acquatica. sud americani, paesi africani. Quindi esiste una grande difformità, sia nel numero dei principi attivi, che nelle Nell’ambito di una valutazione sul rischio di modalità di somministrazione, nei dosaggi, nei tempi di trasmissione all’uomo della resistenza a determinati sospensione, nelle specie ittiche bersaglio, nelle farmaci, appare utile considerare che la maggior parte patologie da trattare. Questa eterogenea situazione è alla degli antimicrobici utilizzati in acquacoltura vengono base di un uso improprio del farmaco veterinario in impiegati anche in medicina umana (tab. 3). Tab. 3 - Antibatterici usati in acquacoltura e loro importanza per l’uomo ((WHO, 2006).
Antimicrobico
Somministrazione pesci
Importanza umana
*Cloramfenicolo, furazolidone e nitrafuranici sono vietati nella UE, USA, Canada, Australia. Inquinamento ecosistemi acquatici
serie di elementi quali il flusso degli scambi commerciali mondiali e i cambiamenti climatici. Ciò Altro elemento non secondario nello sviluppo dei potrebbe comportare maggiori interventi terapeutici meccanismi della farmaco resistenza nella flora attraverso l’uso di farmaci veterinari, soprattutto microbica patogena e non dei pesci allevati è rappresentato dall’inquinamento dei reflui zootecnici e umani che giungono direttamente o indirettamente In questo scenario, sarebbe opportuno prendere in nell’ambiente acquatico (fiumi, laghi, fascia costiera). considerazione almeno due strategie alternative per Si consideri che ancor oggi la maggior parte dei reflui contenere l’impiego massiccio di queste sostanze : umani arriva nei corpi idrici recettori senza alcun tipo di trattamento. In moltissime aree del mondo non esistono 1) sviluppare laddove è possibile, praticabile e reti fognarie, né tantomeno impianti di depurazione. Questi tipi di reflui veicolano una ricchissima flora 2) utilizzare antibatterici differenti da quelli utilizzati in batterica, anche patogena, già multiresistente a diverse classi di farmaci. Nell’ambiente acquatico, dove sorgono siti di allevamento di organismi ittici, può Migliorare la diagnostica della patologie ittiche. Deve avvenire anche un passaggio della resistenza da ceppi essere formato, naturalmente a livello internazionale, batterici umani a ceppi batterici acquatici e dei pesci. E’ personale specializzato nel riconoscimento e possibile quindi reperire batteri resistenti a farmaci in classificazione degli agenti eziologici degli animali siti di allevamento dove quei farmaci non sono stati acquatici. La diagnosi eseguita solo attraverso i segni impiegati. Questo tipo di casistica è stata osservata clinici spesso non è sufficiente per scegliere il farmaco più adeguato ed efficace. Troppo spesso si eseguono trattamenti farmacologici sui pesci poco mirati. Anche Conclusioni
se in determinate situazioni il tempo gioca un ruolo La FAO ha stimato che nel medio periodo la produzione essenziale, sarebbe opportuno predisporre colture in mondiale d’acquacoltura dovrà raddoppiare entro il 2030 per poter sopperire all’incremento di domanda di Infine, sempre nell’ambito di una programmazione proteine ittiche da parte di una popolazione mondiale in sanitaria degli impianti d’acquacoltura a medio- lungo forte crescita e per bilanciare lo stallo, ormai non più termine, dovrebbero essere presi in considerazione, reversibile, delle catture della pesca. Quindi, piaccia o almeno per conoscenza e per studi, anche altri approcci meno, i prodotti d’acquacoltura rivestiranno terapeutici derivanti da principi attivi estratti da un’importanza crescente nelle attività zootecniche e sostanze naturali. In questo ambito, può far riflettere la nell’alimentazione umana. Conseguentemente saranno tradizione millenaria dell’acquacoltura cinese che ha da tenere sotto sorveglianza tutti gli aspetti igienico impiegato fitoterapeutici per curare molti quadri sanitari e di sicurezza alimentare, compresa la patologici dei pesci sino a pochi anni fa. Similmente, valutazione di rischio per il passaggio della farmaco alla tradizione dell’India. Poiché questi paesi allevano pesci da duemila anni, difficile supporre che siano solo Sempre secondo valutazioni delle agenzie internazionali leggende. Per noi occidentali, queste pratiche e (FAO, OIE, UE) lo stato sanitario, intendendo la conoscenze non devono significare sostituzione, ma diffusione di agenti eziologici per gli animali acquatici, anche solo integrazione ad altri trattamenti, come per degli allevamenti ittici rischia di peggiorare per una esempio nelle procedure di disinfezione e di interventi antiparassitari (Guandalini et al., 2010). Argulo F.J. & Griffin P.M. (2000) - "Changes in antimicrobial resistance in Salmonella enterica serovar Typhimurium". Emerg. Infect. Dis., 6, 436-438. Bolton L.F., Kelley L.C., Lee M.D., Fedorka-Cray P.J. & Maurer J.J. (1999). - "Detection of multidrug resistant Salmonella enteric serotype Typhimurium DT 104 based on a gene which confers cross-resistance to florfenicol and chloramphenicol". J. clin. Microbiol., 37, 1348-1351. E.Guandalini, S.Bronchini, L.Bennati, M.Nicoletti, (2010) - "Potenziale impiego di sostanze naturali in acquacoltura: valutazione di tollerabilità su
spigola (Dicentrarchus labrax) ed orata (Sparus aurata) dell’estratto di neem cake (Azadirachta indica)" XVI Convegno Nazionale SIPI – 27-29
maggio 2010, Orvieto.
Heuer O. E., Kruse H., Grave K., Collignon P., Karunasagar I. and Argulo F. (2009) - "Human Health Consequences of Use of Antimicrobial Agents in Aquaculture". Clin Infect Dis, 2009 Oct 15; 49(8): 1248-53. Kruse H., Sorum H., Tenover FC., Olsvik O. (1995) - "A transferable multiple drug resistance plasmid from Vibrio cholera 01". Microb Drug Resist 1995; 1:203-10 OIE (2011) - "OIE Listed diseases 2011". www.oie.int
Smith P. (2008) - "Antimicrobial resistance in aquaculture" . Rev.sci. tech. Off. int. Epiz., 2008, 27 (1), 243-264.
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Source: http://www.ordineveterinarisa.it/wp-content/uploads/2012/02/Alimenta-11-12-11.pdf

Patient medical history

Patient Medical History Physician______________________________________________ Office Phone___________________________Date of Last Exam_________________ Are you under a physician’s care now?  Yes  No If yes, please explain:________________________________________________ Have you recently been hospitalized?  Yes  No If yes, please explain:__________________________

Lundbeck and chemical product inventions

LUNDBECK AND CHEMICAL PRODUCT INVENTIONS Martin J. Adelma The English courts in Generics (UK) Ltd. v. H. Lundbeck A/S arguably decided each of the two issues raised in the case incorrectly, but the end result demonstrates that two wrongs do make a right. At its core Lundbeck raises an old but perplexing conundrum. When should an inventor of a new chemical product receive full prod

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