2003_infekt_klinisch.doc

Prospektive Erfassung des Polyomavirus Infektion bei nierentransplantierten
Patienten

Seit 1995 verursachen Infektionen mit Polyomavirus BK zunehmend Funktionsstörungen in
transplantierten Nieren. In retrospektive Untersuchungen wird die BK Virus Nephropathie mit
zirka 5% der Patienten beziffert. Bei mindestens 75% kommt es in der Folge zu einem
Transplantatverlust. Fast alle dieser Patienten erhielten eine immunsuppressive Basistherapie mit
Tacrolimus und/oder Mycophenolat. Derzeit gibt es keine wirksame antivirale Therapie. Einzige
Behandlungsoption ist eine Reduktion der immunsuppressiven Therapie, um eine verbesserte
immunologische Kontrolle der Polyomavirusinfektion zu erreichen. Dies erhöht allerdings das
Risiko für Transplantatabstossung. Die Diagnos e der BK Virus Nephropathie basiert auf der
Biopsie, wird aber meist erst in einem fortgeschrittenen Stadium gestellt. Möglicherweise ist eine
frühzeitige Diagnose kritisch für eine erfolgreiche Intervention. In Basel wurden prospektiv das
Auftreten von virus-infizierten „Decoy-Zellen“ im Urin, BK Virämie und BK Virus
Nephropathie bei 78 Patienten untersucht, die eine Basis-Immunsuppression mit Tacrolimus oder
Mycophenolat erhielten. Die Ergebnisse zeigen, dass eine BK Virus Nephropathie bei 8% (KI 1-
15%) erwartet werden kann. Mögliche Risikofaktoren stellen vorgängige Abstossungund deren
Behandlung mit intravenösen Steroiden dar. Antikörpernachweise vor Transplantation zeigen,
dass die BK Virus Nephropathie bei 80% der Patienten einer Zweitinfektion entspricht. Die BK
Virämie war bei histologisch gesicherter BK Virus Nephropathie signifikant höher als bei
histologisch nicht nachweisbarer Erkrankung (Durchschnitt 28'000 vs. 2'000 Kopien/mL). Die
Auswirkungen einer veränderten Abstossungstherapie konnten mit der BK Virämie verfolgt
werden. Im Verlauf war die BK Virämie bei allen Patienten regredient und die Nierenfunktion
erholte sich. Die Bestimmung der BK Virämie im Plasma stellt somit einen wertvollen Marker
für frühe Diagnose und Verlauf der BK Virus Nephropathie dar.
Bedeutung der Arbeit
Polyomavirusinfektionen sind bei Wirbeltieren weit verbreitet. Der Mensch ist der natürliche
Wirt für zwei Polyomaviren, BK Virus und JC Virus, die nach den Initialen derjenigen Patienten
benannt wurden, von denen sie vor ca. 30 Jahren erstmals isoliert wurden. Etwa 80 Prozent der
erwachsenen Bevölkerung haben meist in der Kindheit Infektionen mit beiden Polyomaviren
durchgemacht, ohne dass dabei besondere Zeichen oder Symptome erkennbar wären.
Polyomaviren verbleiben lebenslang im Körper. Hauptorte dieser stillen auch latent genannten
Infektion sind die Nieren und ableitenden Harnwege. Von dort kommt es bei 1-20% der gesunden
Erwachsenen zu spontanem Wiederaufflammen der Virusvermehrung mit nachfolgend
symptomloser Ausscheidung in den Urin. Bei Schwangerschaft oder höherem Lebensalter nimmt
die Virusausscheidung zu und könnte somit Ausdruck von subtilen Aenderungen der Abwehrlage
sein. Der Uebertragungsweg ist nicht abschliessend geklärt, aber man geht von einer Tröpfchen-
oder Schmierinfektion aus.
Bei ausgeprägter Schwäche des Immunsystems können Polyomaviren zu schweren Erkrankungen
führen. So verursacht das JC Virus die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), eine
meist tödliche Gehirnerkrankung. Diese Erkrankung tritt bei zirka 5% der HIV-Patienten mit
schwerer Immunschwäche auf, ist aber nach Organtransplantation sehr selten. Beste Prophylaxe
und therapeutische Massnahme ist die Verbesserung der Abwehrlage, was bei z.B. HIV-Patienten
durch eine wirkungsvolle antiretrovirale Therapie und einem Anstieg der CD4-Zellzahl erreicht
wird.
Für das BK Virus bestand lange keine sichere Krankheitsassoziation. Dies änderte sich seit 1995, als unabhängig in Basel und in einigen Transplantationszentren der USA eine Häufung von Polyomavirusinfektionen bei nierentransplantierten Patienten beobachtet wurde. Durch die molekular-genetische Untersuchung mittels Polymerase-Kettenreaktion konnte in Basel erstmals diese Infektion dem BK Virus zugeordnet werden. Der Grund für die plötzliche Zunahme ist bis heute nicht geklärt, aber fast alle Patienten erhielten eine potente immunsuppressive Therapie mit neuen Medikamenten wie Tacrolimus und/oder Mycophenolat Mofetil. Die unterschiedliche Wirkungsweise dieser Medikamente legt nahe, dass die relative Stärke der Immunsuppression der wahrscheinlichste Grund ist, obwohl bisher unterschiedliche medikamenten-spezifische Faktoren nicht gezielt untersucht worden sind. Gewebeuntersuchungen von Transplantaten mit BK Virus Nephropathie zeigen ein en progredienten Befall von Tubulusepithelzellen durch Polyomaviren. Dieser beginnt im Nierenmark und breitet sich dann mit zunehmender Entzündung diffus aus und geht schliesslich in narbige Veränderungen über. Die entzündlichen Veränderungen sind zum Teil schwer von immunologischen Abstossungsreaktionen zu unterscheiden. Abstossung stellt die wichtigste Differentialdiagnose dar, mit der die BK Virus Nephropathie anfangs auch häufig verwechselt wurden. Im Gegensatz zur BK Virus Nephropathie müssen Abstossungsepisoden mit einer verstärkten Immunsuppression behandelt werden. Die Prognose der BK Virus Nephropathie ist bisher äusserst ungüngstig: Mehr als 75% der befallenen Nierentransplantate verlieren ihre Funktion innerhalb des nächsten Jahres und werden dialysepflichtig. Diese Komplikation stellt besonders in der Situation der Lebendspende eine erheblich belastende Enttäuschung dar. Eine spezifische antivirale Behandlung existiert derzeit nicht, obwohl einzelne Patienten mit Cidofovir behandelt wurden, einem potentiell nierentoxischen Medikament, das bei Herpesvirusinfektionen wirksam ist. Anders als Herpesviren sind Polyomaviren jedoch vollständig auf die Wirtszellmaschinerie zur Virusvermehrung angewiesen. Insbesondere haben Polyomaviren keine Enzyme, die für eine effizienten Replikation ihres Genoms sorgen. Folglich gibt es keine selektiven Angriffpunkte für etablierte antivirale Medikamente, wie man sie für virale Kinasen und DNA-Polymerasen der Herpesviren kennt. Die wichtigste Intervention ist derzeit eine Reduktion der immunsuppressiven Behandlung, um eine immunologische Kontrolle der BK Virus Infektion zu erreichen. Diese Intervention ist nicht unproblematisch, da sich damit das Risiko für eine immunologische Abstossungsreaktion erhöht. Die Diagnose der BK Virus Nephropathie basiert auf der mikroskopischen Untersuchung einer Gewebeprobe. Bisher wurde erst bei Nierenfunktionsverschlechterung, also in einem fortgeschrittenen Stadium biopsiert. Möglicherweise ist aber eine frühzeitige Diagnose wichtig für eine erfolgreiche Intervention. In Basel wurde deshalb prospektiv das Auftreten von virus -infizierten „Decoy-Zellen“ im Urin, BK Virämie und BK Virus Nephropathie bei 78 Patienten untersucht, die eine Basis-Immunsuppression mit Tacrolimus oder Mycophenolat erhielten. Die Ergebnisse zeigen, dass eine Decoy-Zellausscheidung bei 30% der Patienten erwartet werden kann (Konfidenzintervall KI 20 – 40%), eine BK Virämie bei 13% (KI 5 – 21%) und eine BK Virus Nephropathie bei 8% (KI 1-15%). Als mögliche Risikofaktoren konnten vorgängige Abstossungsreaktionen und deren Behandlung mit intravenösen Steroiden identifiziert werden. Antikörpernachweise vor Transplantation zeigten, dass die BK Virus Nephropathie bei 80% der Patienten einer Zweitinfektion entspricht. Die BK Virämie war bei feingeweblich sichtbarer BK Virus Nephropathie signifikant höher als bei nicht nachweisbarer Erkrankung (Durchschnitt 28'000 vs. 2'000 Kopien/mL). Eine Therapieänderung konnte entsprechend früh begonnen werden und die Auswirkung auf die BK Virämie und Nierenfunktion verfolgt werden. Trotz individuell unterschiedlicher Medikamentenänderungen war im Verlauf die BK Virämie bei allen Patienten regredient. Kein Transplantat wurde wegen BK Virus Nephropathie oder dessen Behandlung verloren. Zusammenfassend kann die Urinzytologie als einfaches und kostengünstiges Verfahren zum „Screening“ von nierentransplantierten Patienten empfohlen werden. Bei Patienten mit Decoyzell-Ausscheidung sollte die BK Virämie im Plasma gesucht und im positiven Fall qua ntifiziert werden. Die BK Virämie stellt somit einen wertvollen Marker für frühe Diagnose und Verlauf der BK Virus Nephropathie dar. Grosse Untersuchungsreihen sind nun notwendig, um diesen Algorithmus und eine wirksame Intervention bezüglich der Immunsuppressiva oder potentieller antiviraler Therapien zu untersuchen. H. Hirsch, W. Knowles, M. Dickenmann, J. Passweg, Th. Klimkait, M. Mihatsch, J. Steiger Prospective Study of Polyomavirus BK Replication and Nephropathy in Renal Transplant Recipients New England Journal of Medicine 2002; 347: 488 - 496 E-Mail: hans.hirsch@unibas.ch

Source: http://www.pfizerforschungspreis.ch/content/pfizerpreis/de/home/prizewinner/2003/2003_infekt_klinisch.pdf