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Universidade Federal do Ceará
Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós-Graduação
PIBIC 2012/2013 - Edital 01/12
Desenvolvimento e validação de métodos analíticos e estudo de
estabilidade para avaliação de fosfomicina em matéria-prima e
granulado
A fosfomicina trometamol possui um amplo espectro antimicrobiano contra bactérias gram-positivase gram-negativas comumente associadas à infecção do trato urinário, tendo rápida ação bactericidaem baixas concentrações. Estudos têm demonstrado consistentemente a excelente açãobactericida da fosfomicina trometamol diante de várias espécies bacterianas uropatogênicas, emconcentrações inibitórias mínimas muito baixas. Na literatura, observam-se, extensos estudosrelacionados à atividade farmacológica, mas poucos estudos abordando às característicasfísico-químicas, estudo de estabilidade e desenvolvimento de métodos analíticos. Este trabalho temcomo objetivo desenvolver e validar métodos analíticos para fosfomicina, incluindo análisesfísico-químicas, bem como dispor de técnicas de identificação qualitativa para forma farmacêutica ematéria-prima, e realizar estudos de estabilidade. Pretendem-se utilizar para a identificação defosfomicina granulado e matéria-prima as seguintes técnicas: faixa de fusão(matéria-prima),calotimetria exploratória diferencial (DSC), análise termogravimétrica,espectrofotometria no infra-vermelho, cromatografia em camada delgada e cromatografia líquida dealta eficiência. Para odesenvolvimento e validação de métodos analíticos para fosfomicina granulado e matéria-primaserão utilizadas as seguintes técnicas: CLAE com detector evaporativo com espalhamento de luz edoseamento microbiológico. Estes estudos na área de controle de qualidade de medicamentos,com o estabelecimento de métodos de identificação para fosfomicina, bem como odesenvolvimento e validação de métodos analíticos, tem como objetivo preencher uma lacunacientífica de estudos envolvendo o controle de qualidade de fosfomicina trometamol na fomafarmacêutica e matéria-prima.
1. Introdução
A necessidade de se mostrar a qualidade de medições químicas, através de sua comparabilidade,rastreabilidade e confiabilidade, está sendo cada vez mais reconhecida e exigida. Dados analíticosnão confiáveis podem conduzir a decisões desastrosas e a prejuízos financeiros irreparáveis. Paragarantir que um novo método analítico gere informações confiáveis e interpretáveis sobre aamostra, ele deve sofrer uma avaliação denominada validação. A validação de um método é umprocesso contínuo que começa no planejamento da estratégia analítica e continua ao longo de todoo seu desenvolvimento e transferência (RIBANI et al., 2004). Para registro de novos produtos,todos os órgãos reguladores do Brasil e de outros países exigem a validação de métodos analíticose, para isso, a maioria deles tem estabelecido documentos oficiais que são diretrizes a seremadotadas no processo de validação (ICH, 2005; BRASIL, 2003; USP 31; 2008).
Na área farmacêutica, tanto no processo de desenvolvimento de novos fármacos e formasfarmacêuticas (estudo de formulação, estabilidade, testes farmacológicos e toxicológicos), como no processo de fabricação destes medicamentos, o controle de qualidade é indispensável paragarantir ao consumidor, a alta qualidade dos produtos que recebe. Consequentemente, a validaçãode métodos analíticos tem estado em foco e é uma exigência de agências reguladoras na área defarmácia. Os estudos de estabilidade também são de suma importância na avaliação de formasfarmacêuticas, pois é um importante parâmetro para a avaliação da qualidade, segurança e eficáciaexigidos para o registro sanitário de produtos farmacêuticos. A escolha do método deve levar em consideração fatores como sua adequação à substânciaanalisada, em determinada forma farmacêutica. Precisão, exatidão, sensibilidade e especificidade(ERMER, 2001; USP 31, 2008) são características fundamentais de um método analítico, porémoutras como a disponibilidade de instrumentos e equipamentos, rapidez, custo reduzido,simplicidade e baixo risco ocupacional também devem ser consideradas.
Um fator preponderante e importante na análise de antibióticos é a determinação da potênciadestes fármacos. No estudo de medicamentos que atuam nas doenças infecciosas, os conceitos desensibilidade e resistência bacteriana se fundamentam na correlação entre a concentração inibitóriamínima (CIM) e os níveis plasmáticos alcançados com o antimicrobiano administrado. De certaforma, a CIM é correlacionada com as concentrações sanguíneas e/ou teciduais obtidas comesquemas posológicos seguros, afirmando-se que há sensibilidade quando a CIM é inferior a essasconcentrações (FUCHS e WANNMACHER, 1998). Para se obter concentrações terapêuticas com acapacidade de matar ou inibir o crescimento bacteriano é necessário que a potência doantimicrobiano esteja adequada nas preparações farmacêuticas que serão administradas aopaciente, cuja infecção se deseja combater. Nesse aspecto, é crescente a preocupação com aqualidade dos medicamentos, tornando-se fundamental o desenvolvimento de doseamentomicrobiológico (determinação da potência) para estes fármacos. A determinação da potência dosantibióticos é importante no controle e na garantia da qualidade das preparações farmacêuticas efaz-se necessário o desenvolvimento de procedimentos práticos e econômicos que possam servalidados e aplicados no doseamento desses fármacos.
O antibiótico selecionado neste trabalho é amplamente utilizado pela população, principalmenteem infecções do trato urinário (ITU), doenças sexualmente transmissíveis (DST), infecçõesrespiratórias e sistema nervoso central (SNC). A fosfomicina é bem tolerada, com baixa incidênciade reações adversas, possuindo um rápido efeito bactericida. Na literatura, são encontrados muitos relatos relacionados com sua atividade farmacológica, maspoucos métodos de análise para os fármacos em formas farmacêuticas. A maioria dos trabalhosenvolve a determinação do fármaco em fluidos biológicos, alimentos e em tecidos animais, apesarde serem comercializados amplamente para uso clínico. Com isso, observa-se a necessidade demais estudos na área de análise farmacêutica para este antibiótico.
A fosfomicina (Figura 1) é um antibiótico derivado do ácido fosfônico, e atualmente é o únicorepresentante da sua classe terapêutica, não havendo outro fármaco desta classe aprovado pelasagências reguladoras em todo mundo (POPOVIC et al., 2010). A fosfomicina é um antibióticoparticularmente eficaz no tratamento das Infecções do Trato Urinário %u2013 ITU e aprovado pelaANVISA para comercialização no Brasil. Este fármaco apresenta elevada atividade bactericida, deamplo espectro, contra bactérias Gram-Positivas e Gram-Negativas, abrangendo cepas produtorasde penicilinases e bactérias mais freqüentemente isoladas em ITUs (SCHITO, 2003; MARAKI et al.,2009). Indicada no tratamento de curta duração e profilaxia das infecções agudas não complicadasdas vias urinárias baixas, com: cistites bacterianas agudas, uretrite bacteriana inespecífica,bacteriúria assintomática significativa da gravidez, infecções urinarias pós-operatório e emintervenções cirúrgicas, principalmente no trato urinário (KRCMERY et al., 2001; MARCHESE et al.,2003; CREE et al., 2007; PULLUKCU et al., 2007; HO et al., 2010). A fosfomicina também éindicada em infecções de tecidos moles (FROSSARD et al., 2000; LEGAT et al., 2003).
As cepas de E. coli resistentes a fosfomicina são a maior preocupação, já que esse microrganismotem a maior incidência sobre os casos de ITUs, consequentemente, tendo o maior número decasos de resistência. Vários estudos demonstraram que a fosfomicina apresenta um menor índicede resistência em isolados de E. colie E. faecalis frente outros grupos de fármacos comumente usados no trato de ITUs (KOBAYASHI et al., 2007; FALAGAS et al., 2010; FALAGAS et al., 2010;SWAMINATHAN e ALANGADEN, 2010).
Na literatura, foi publicado um trabalho científico que elucida os mecanismos de resistência debactérias a este fármaco (TAKAHATA et al., 2010). Fosfomicina é uma molécula de baixo pesomolecular, hidrofílica e com baixa ligação as proteínas plasmáticas. Possui boa distribuição nostecidos, atingindo elevadas concentrações nos tecidos moles, pulmões, ossos, líquidocefalorraquidiano e válvulas cardíacas. A eliminação renal em sua forma ativa sem metabólitos possui meia-vida entre 1,5 e 2 horas.
Possui capacidade de favorecer fagocitose e atuar com imunomodulador celular (ROUSSOS et al.,2009).
Para fosfomicina-trometamol a ausência de artigos com propostas de desenvolvimento de métodosanalíticos em diversos tipos de amostra, é ainda mais escasso. A fosfomicina possui uma estruturaquímica com carência de grupos cromóforos, limitando o desenvolvimento de métodos analíticosusualmente utilizados em análise farmacêutica. Na literatura observam-se os seguintes artigos:análise em plasma humano utilizando HPLC-MS (LI et al., 2007), em músculos de galinha porcromatografia gasosa (LOSTE et al., 2002), em pus por eletroforese capilar utilizando fluxoeletroosmótico reverso e absorção no ultravioleta indireta (PETSCH et al., 2005) e em soro e urinahumana por eletroforese capilar (BRONNER et al., 2004).
Em formas farmacêuticas, PRUTTHIWANASAN e SUNTORNSUK (2010) desenvolveram epropuseram análise de fosfomicina dissódica por eletroforese capilar utilizando detecção ultravioletaindireta. LIU e colaboradores (2006) desenvolveram um método para análise de matéria-primautilizando CLAE por troca iônica e detecção por espalhamento de luz. Em 1999, HU ecolaboradores, propuseram um método para análise de fosfomicina em produtos farmacêuticos porespectrofotometria no visível.
Na literatura, até o momento, há poucos artigos científicos abordando o desenvolvimento demétodos analíticos para estes antibióticos, e não há artigos, envolvendo estudos de estabilidadeem formas farmacêuticas.
O controle de qualidade de medicamentos é primordial para a avaliação da conformidade demedicamentos comercializados mundialmente. Os compêndios oficiais direcionam a análise deprodutos farmacêuticos para verificação de adequada especificação dos medicamentos. Até omomento, não há monografias dos produtos farmacêuticos destes fármacos, nos compêndiosoficiais.
2. Perguntas de Partida
Há método analítico farmacopeico para fosfomicina-trometamol granulado? Há artigos científicos envolvendo o desenvolvimento e validação de métodosanalíticos para fosfomicina trometamol? Há estudos de estabilidade e fotoestabilidade para a matéria-prima e a forma farmacêutica? 3. Hipóteses
Na literatura há poucos estudos que aborda o desenvolvimenbto de métodos analíticos para essefármaco, bem como poucos estudos de estabilidade sobre fosfomicina matéria-prima e até omomento, nenhum estudo publicado, envolvendo a estabilidade da forma farmacêutica. Com isso,verifica-se a maior necessidade de pesquisas para este fármaco.
4. Objetivos
A fosfomicina-trometamol granulado é comercializada no Brasil há pelo menos dez anos e, até omomento, não possui métodos de análise para a forma farmacêutica descrita em compêndiosoficiais. É imperioso estabelecer e desenvolver métodos analíticos para análise quantitativa eprocedimentos de análise qualitativa para a identificação deste fármaco em forma farmacêutica ematéria-prima.
- Análise térmica, por calorimetria exploratória diferencial (DSC) e análise termogravimétrica defosfomicina-trometamol padrão, matéria-prima e forma farmacêutica- Realizar estudo de estabilidade para fosfomicina-trometamol matéria-prima e forma farmacêuticaem câmara climática- Realizar estudo de fotoestabilidade para fosfomicina trometamol em matéria-prima e formafarmacêutica- Identificar os produtos de degradação formados 5. Materiais e Métodos
5.METODOLOGIA A SER EMPREGADA;5.1. Substância Química de ReferênciaAs substâncias químicas de referências que serão utilizadas nas análises estão elencadas naTabela 1.
Será analisada fosfomicina trometamol granulado 3,0 g (teor rotulado), sob nome comercial deMonuril, medicamento de referência. Além disto, será analisada a matéria-prima de fosfomicinatrometamol.
5.3. Preparo da solução padrão de fosfomicina trometamolSerá pesado, analiticamente, em balança analítica 10 mg de fosfomicina trometamol substânciaquímica de referência (SQR), separadamente, e previamente dessecados em estufa a 105oCdurante duas horas, e transferidos para balão volumétrico de 100 mL. A substância será dissolvidaem água deionizada e mantida em ultrassom por 10 minutos. O volume do balão será completado,obtendo-se soluções com concentração final de 100 %u03BCg/mL.
5.4. Preparo da solução-amostra de fosfomicina trometamolNa determinação do teor de fosfomicina trometamol, será necessário primeiramente, determinar opeso médio do granulado de fosfomicina trometamol. Após a determinação do peso médio, umaquantidade de pó equivalente a 3 pesos médios do granulado será exatamente pesada etransferida para balão volumétrico de 1000 mL. Será adicionado 500 mL de água deionizada e asolução de fosfomicina trometamol será mantida em aparelho de ultrassom por 20 minutos. Ovolume será completado com água deionizada para a obtenção de solução com concentração de3000 µg/mL de fosfomicina. Essa solução será filtrada com papel de filtro quantitativo,desprezando-se os primeiros 10 mL da solução. Será retirada alíquota de 10 mL da solução etransferida para balão de 100 mL para preparar uma solução de concentração de 300 µg/mL de fosfomicina trometamol. Essa solução será utilizada para análise da forma farmacêutica.
As amostras fosfomicina-trometamol padrão e fosfomicina-trometamol matéia-prima e granulado,serão colocadas em frascos de vidro e secas em estufa a 95OC por oito horas. Serão pesadosaproximadamente 20 mg de cada uma das amostras e colocadas em cadinhos de alumínio pararealização das análises. Cada amostra será analisada separadamente em aparelho de calorimetriaexploratória diferencial (DSC), previamente calibrado de acordo com os seguintes parâmetros:razão de aquecimento de 5OC/minuto; variação de temperatura de 30- 600OC e vazão de arsintético a 50 mL/minuto. Utilizar-se-á cadinho de alumínio vazio no forno de referência.
As curvas Termogravimétricas de fosfomicina-trometamol substância padrão, matéria-prima egranulado serão obtidas através da termobalança TGA-50 da SHIMADZU. As condiçõesexperimentais empregadas serão as seguintes: razões de aquecimento de 2,5; 5, 10, 20 e 40ºC/min, da temperatura ambiente até 650 ºC; atmosfera oxidativa (ar comprimido) com vazão de 50mL/min; cadinho de platina e massa de amostra em torno de 10,0 mg. Antes dos ensaios seráverificada a calibração do instrumento empregando-se uma amostra de padrão de oxalato de cálciomonoidratado, conforme norma ASTM (1582 %u2013 93). Para a determinação dos parâmetroscinéticos, utilizar-se-á o método de Ozawa (1965), através do software TASYS (SHIMADZU).
5.7 Estudos de estabilidade e fotoestabilidade O estudo preliminar da estabilidade de fosfomicina trometamol será realizado pela exposição daforma farmacêutica em meio ácido e básico, peróxido de hidrogênio 3%, temperatura,temperatura/umidade (câmara climática) e luz ultravioleta (câmara fotoestabilidade),empregando-se a matéria-prima e a forma farmacêutica. A amostra será avaliada quanto àscaracterísticas organolépticas de cor, odor e aspecto, por análise visual. Além disso, a formafarmacêutica será avaliada quanto ao teor residual de fosfomicina trometamol e a possívelformação de produtos de degradação. O monitoramento da degradação de fosfomicina trometamolserá efetuada pelo método cromatográfico e doseamento microbiológico validado previamente. Para os estudos de estabilidade será utilizada uma câmara climática (MECALOR), por 6 meses,conduzidos à 40º C e umidade de 75% (BRASIL, 2005). Para degradação fotoquímica será utilizadacâmara de fotoestabilidade segundo AZEVEDO FILHO (2008), seguindo as recomendações daANVISA (BRASIL, 2005). Na degradação em câmara climática e em câmara de fotoestabilidade, asamostras serão analisadas por CLAE e doseamento microbiológico validados previamente. 5.8. Identificação dos produtos de degradação Os produtos de degradação identificados nos estudos de estabilidade e fotoestabilidade, serãoisolados, utilizando cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) semi-preparativa e identificadospor RMN, Análise térmica, Análise termogravimétrica e CLAE - MS/MS.
6. Dados Preliminares
Este projeto de iniciação científica está inserido no projeto de pesquisa aprovado pela FUNCAPcom o título Fosfomicina e Tianfenicol: Desenvolvimento e validação de métodos analíticos eestudo de estabilidade da matéria-prima e produtos farmacêuticos.
Este projeto encontra-se em andamento. Solicito renovação de bolsa para a conclusão dosobjetivos e finalização da pesquisa.
Etapas finalizadas do projeto: - Foi desenvolvido e validado doseamaento microbiológico para fosfomicina granulado - Foi desenvolvido método analítico para fosfomicina granulado utilizando HPLC com detector de refração.
- Foi desenvolvido método de identificação para fosfomicina em infravermelho.
Etapas pendentes: estudos de estabilidade e fotoestabilidade.
7. Referências Bibliográficas
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8. Cronograma
Estudo de estabilidade em câmaraclimática Estudo de estabilidade em câmaraclimática Estudo de estabilidade em câmaraclimática Identificação dos produtos dedegradação Identificação dos produtos dedegradação Identificação dos produtos dedegradação Revisão bibliográfica/Apresentação emcongressos Entrega de relatório/Redação de artigocientífico

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Monday, 26 july 2004

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