Rmgh.timone.univ-mrs.fr

Revue de la littérature
Mise au point: déficit en alpha 1 antitrypsine
A review: alpha1 antitrypsin deficiency
Sabri Denden1, Ramzi Lakhdar1, Nadia Leban1, Houria Daimi1, Donia El Hayek, Jalel Knani2, Pascale Perrin3, Gérard Lefranc4, Jemni Ben Chibani1, Amel Haj Khelil1.
1Laboratoire de biochimie et de biologie moléculaire, Faculté de Pharmacie, Monastir, Tunisie.
2Service de pneumologie, CHU Tahar Sfar, Mahdia, Tunisie.
3Centre de génétique moléculaire et cellulaire, CNRS, Université Claude Bernard, Lyon I, France.
4Laboratoire d’immunogénétique moléculaire, CNRS, Institut de Génétique Humaine Université Montpellier 2, France.
Le déficit en alpha 1 antitrypsine (AAT) est un désordre Alpha 1 antitrypsin (AAT) deficiency is a common genetic génétique commun qui se manifeste principalement par disorder that mainly manifests as obstructive lung diseases des maladies pulmonaires obstructives et plus rarement par and less common liver diseases. The discovery of alpha 1 une atteinte hépatique. La découverte de l’alpha 1 antitry- antitrypsin and its function as an antiprotease led to the pro-psine en tant qu’inhibiteur de protéases a abouti à la théorie tease-antiprotease balance hypothesis, which can contribute du déséquilibre de la balance protéase-antiprotéase, qui to explain the emphysema pathogenesis. This article reviews demeure encore la clé de voute de la physiopathologie the pathogenesis, the environmental risk factors and the de l’emphysème pulmonaire. Cet article fait le point sur la clinical manifestations of alpha 1 antitrypsin deficiency. Data pathogénèse, les facteurs de risque environnementaux et on the worldwide distribution, the diagnosis and the specific les manifestations cliniques du déficit en AAT. Des informa- treatments of the disease are also reported, with special inter-tions concernant la distribution mondiale, le diagnostic et est to alpha 1 antitrypsin epidemiology in the Mediterranean les stratégies thérapeutiques de la maladie sont également basin countries.
apportées. Nous avons insisté sur l’épidémiologie du déficit en AAT dans les pays du bassin méditerranéen.
Laboratoire de biochimie et de biologie moléculaire, Faculté de Pharmacie, 1, Avenue Avicenne, 5019, Monastir, Tunisie.
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Cependant, les expérimentations portant sur la biologie des polynucléaires neutrophiles ont permis de préciser le méca- Le déficit en alpha 1 antitrypsine (AAT) est un désordre hérédi- nisme responsable. L’AAT est une protéine sérique qui pénètre taire commun caractérisé par une réduction de la concen- dans les poumons par diffusion passive. Les premières études tration plasmatique en AAT, l’emphysème pulmonaire et les physiologiques ont montré que l’endothélium est relativement maladies du foie. L’AAT est une molécule de 52 kDa syn- perméable avec des concentrations protéiques interstitielles thétisée essentiellement par les hépatocytes. C’est le prin- d’environ 80 % de celles présentes dans le plasma. D’autre cipal inhibiteur de protéases du plasma humain, avec des part, l’épithélium présente une barrière relativement imper- concentrations circulantes normales de 0,9 à 2 g/L (Fagerhol méable pour les mouvements protéiques, comme le montrent et Laurell, 1967). Malgré la diffusion de l’AAT dans tous les concentrations en protéines du fluide de la muqueuse les organes du corps, sa fonction principale s’exerce dans épithéliale, qui représentent environ le dixième de celles du le parenchyme pulmonaire, où elle sert à protéger le tissu plasma (Gorin et Stewart, 1979). Il est généralement reconnu alvéolaire fragile de la destruction par l’élastase des poly- que la destruction de l’élastine pulmonaire de l’espace inter- nucléaires neutrophiles (NE), une protéase très puissante stitiel est la clé du développement de l’emphysème (Stockley, capable de détruire les protéines structurales majeures des 1995). Pour cette raison, la concentration en inhibiteurs de alvéoles. Les mutations au niveau du gène SERPINA1, qui protéases au niveau de ce compartiment est particulièrement code l’AAT, sont à l’origine d’anomalies de synthèse et de critique dans la protection de l’élastine et elle est proportion- sécrétion d’AAT. Les mutations ponctuelles PiS : Glu 264 Val nelle à celle du plasma.
(GAA → GTA) et PiZ : Glu 342 Lys (GAG → AAG) sont les plus communément rencontrées. L’allèle PiS code pour une L’élastase leucocytaire est stockée dans des granules protéine sécrétée en plus faible quantité que la normale (50 azurophiles au niveau des polynucléaires neutrophiles à 70% de la valeur normale du taux circulant d’AAT chez les matures. Le contenu de ces granules est libéré par exocytose homozygotes PiSS), mais qui inhibe correctement l’élastase. durant l’activation des cellules. Le contenu protéasique est L’allèle PiZ code pour une protéine très faiblement secrétée libéré sous une forme active et diffuse graduellement à partir (10 à 15% de la valeur normale du taux circulant d’AAT chez des granules. La concentration initiale de l’élastase au niveau les homozygotes PiZZ) et qui présente une activité inhibitrice des granules est de l’ordre de 5,3 mM, mais la quantité réduite de la protéase. D’autres mutations plus rares (muta- libérée dans l’espace péricel ulaire en 10 ms est au maximum tions ponctuelles, délétions, insertions) ont également été de 30 µM dans un rayon de 1,38 µm, mais décroit très rapi-décrites (Luisetti et Seersholm, 2004). Lorsque le gène muté dement (15 µM au bout de 20 ms et inférieure à 15 µM en 28 est hérité à partir des deux parents, et que la concentration ms) (Campbell et al., 1999). Ce processus explique la capa-d’AAT plasmatique est inférieure à 0,8 g/L, la quantité d’AAT cité des neutrophiles à digérer les tissus conjonctifs même en présente pour diffuser à travers les poumons est insuffisante présence d’une concentration élevée d’AAT. Liou et Campbell pour effectuer son rôle protecteur : cette baisse drastique de (1995) ont développé un modèle mathématique pour déter-la concentration est à l’origine de la destruction progressive miner la concentration en élastase qui diffuse à partir des du parenchyme pulmonaire et de l’apparition d’emphysème granules des polynucléaires neutrophiles. Dans leurs études, pulmonaire entre 35 et 50 ans (Crystal et al., 1989). Chez ils ont démontré que l’enzyme retient son activité protéoly-un petit nombre d’individus atteints, l’AAT mutée s’accumule tique des tissus connectifs jusqu’à ce que sa concentration dans les hépatocytes et est alors à l’origine d’hépatite et s’effondre à un tel niveau qu’elle devient égale à celle des de cirrhose chez l’enfant et l’adulte. Très rarement, d’autres inhibiteurs environnants. Les expérimentations réalisées ont manifestations cliniques associées au déficit en AAT ont été démontré que la concentration de l’élastase suit une courbe rapportées telle que la panniculite récidivante (Needham et exponentielle dès qu’elle diffuse de la cellule. Au début, la concentration chute rapidement à proximité du granule. Des concentrations en élastase au dessous de 0,8 g/L sont toutefois retenues sur de grandes surfaces (Liou et Campbell, 1996). Ces différentes observations montrent que la concen- La première hypothèse pour le développement de tration en élastase retombe rapidement à la sortie des gran-l’emphysème chez les sujets déficitaires en AAT était basée sur ules jusqu’à atteindre une concentration similaire à celle de une notion de déséquilibre de la balance protéases-antipro- l’AAT, et ceci pour la majorité des patients qui présentent un téases au niveau pulmonaire où la quantité d’élastase libérée taux normal ou un déficit intermédiaire en AAT. La destruction localement dépasserait celle de l’AAT présente chez le sujet protéolytique demeure par conséquent localisée à la sur-déficitaire. Le résultat net serait la persistance de l’activité face, directement à proximité des granules d’élastase, même élastase induisant la destruction du parenchyme pulmonaire chez les sujets partiellement déficitaires. Cependant, le seul et les changements pathologiques relatifs à l’emphysème. phénotype commun avec une concentration plasmatique en Denden et al., Rev Med Genet Hum, 1:26-33
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AAT au dessous de 0,8 g/L est le phénotype PiZ qui présente dans la maladie pulmonaire associée au déficit en AAT. Dans un risque important pour le développement et la progres- une étude réalisée en Suède chez des sujets déficitaires en sion rapide de l’emphysème. La concentration plasmatique AAT ayant une histoire tabagique, il a été démontré que seuls moyenne en AAT chez ces sujets est de 0,35 g/L, induisant 30 % des hommes et 18 % des femmes étaient encore en théoriquement une concentration interstitielle de 0,3 g/L, se vie à l’âge de 55 ans, comparés à 65 % des hommes et trouvant largement au dessous du seuil protecteur contre 98 % des femmes non fumeurs (Larsson, 1978). Une étude l’élastase des polynucléaires neutrophiles (Stockley, 2000).
effectuée aux Etats Unis sur des sujets fumeurs déficitaires en AAT a démontré que la probabilité de leur survie n’est que de ’autres agents interviennent dans l’accentuation de cet 52 % à 50 ans et de 16 % à 60 ans alors qu’elle atteint 92 état de déséquilibre. Les polynucléaires neutrophiles % à 50 ans et 85 % à 60 ans dans la population générale des espaces aériens activés face à l’effet d’une activité inhibi- (Brantly et al., 1988). La réduction de l’espérance de vie trice réduite par l’AAT à faible concentration stimulent la pro- chez les individus déficitaires ayant une histoire tabagique a duction du Leucotriène B4 (LTB4) médiateur de l’inflammation été confirmée par une étude réalisée en Angleterre avec une par les macrophages alvéolaires induisant le recrutement analyse de régression linéaire multiple. Cette étude a montré d’autres polynucléaires neutrophiles (Hubbard et al., 1991) que le tabagisme représente le seul facteur d’importance qui causent la destruction du tissu conjonctif (en particulier dans la réduction de la durée de vie, et non d’autres facteurs l’élastine). Le domaine de la destruction est augmenté, con- tels que l’âge, le sexe, l’exposition aux fumées de fuel domes- séquence directe de l’insuffisance en AAT. Le résultat net de tique en atmosphère confinée, l’exposition professionnelle à ces phénomènes étant la perpétuation et l’amplification du certaines poussières minérales (charbon, silice), organiques cycle de destruction du tissu pulmonaire.
(coton, cèdre rouge), ou solvants (Tobin et al., 1983).
Divers facteurs peuvent contribuer au développement de la Il est évident que seule une fraction (environ 80 %) des indi- pathologie associée au déficit en AAT. Le tabagisme, très vidus présentant un déficit en AAT développe les symptômes répandu, représente le principal facteur de risque.
d’une maladie pulmonaire (Stoller et al., 2005). Cependant, Le tabagisme augmente le taux d’oxydants alvéolaires, d’une il est clair que le tabagisme joue un rôle majeur dans la part parce que la fumée de cigarette elle-même contient pathogenèse de la maladie pulmonaire associée au déficit une énorme quantité de radicaux libres et d’autre part parce en AAT, avec la majorité des individus atteints ayant une his-qu’el e augmente, au niveau alvéolaire, le nombre de cel ules toire tabagique. La maladie pulmonaire associée au déficit inflammatoires (polynucléaires neutrophiles et macrophages) en AAT débute rarement avant l’âge de 30 ans. Elle peut qui libèrent spontanément des oxydants (Koyama et Geddes, se manifester à un âge précoce sous forme d’emphysème 1998). Le peroxyde d’hydrogène contenu dans la fumée de pulmonaire panlobulaire qui se caractérise par la destruction tabac, les radicaux hydroxyles, les hypochlorures et les chlo- des lobes inférieurs des poumons. Dans ce cas, l’apparition ramines des systèmes biologiques sont des agents oxydant de la maladie est indépendante du statut tabagique du la méthionine 358 de la boucle réactive de l’AAT. Cette patient. Le déficit en AAT peut aussi se manifester vers l’âge méthionine ainsi oxydée se transforme en méthionine sulfox- de 40 à 50 ans, sous différentes formes (bronchite chro-ide provoquant l’inactivation de l’AAT (Taggart et al., 2002). nique, emphysème centrolobulaire ou formes mixtes). Dans En outre, les cellules inflammatoires recrutées augmentent ce cas, l’apparition de la maladie est généralement associée également le fardeau de protéases, renforçant le déséquilibre au tabagisme. La pathologie pulmonaire associée au déficit dans la balance protéase-antiprotéase. L’AAT oxydée semble en AAT évolue généralement vers la bronchopneumopathie aussi jouer le rôle d’agent pro-inflammatoire dans le site de chronique obstructive (BPCO).
l’inflammation (Moraga et Janciauskiene, 2000). De plus, Typiquement, les symptômes associés à la destruction des les oxydants dans la fumée de cigarette peuvent directement poumons commencent par l’apparition de dyspnée d’exercice. endommager des composants de la matrice extracellulaire Ceci est progressif, évoluant vers une insuffisance respira- du poumon telle que l’élastine et le collagène ou modifier toire. Le radiogramme thoracique montre une perte de la la matrice pour la rendre plus susceptible à l’attaque des vascularité au niveau des bases des poumons et son aug- protéases. Cette inflammation persistante dans les poumons mentation au niveau des parties supérieures, un diaphragme suite à l’inhalation journalière et répétée des oxydants de la aplati et un espace aérien rétrosternal élargi (McElvaney et fumée de tabac mène peu a peu à la destruction du tissu al., 1992). La scanographie beaucoup plus sensible pour pulmonaire et l’accentuation du trouble ventilatoire.
détecter l’emphysème que la conventionnelle radiologie tho- D’après plusieurs études de suivi, le tabagisme présente racique, détecte une destruction du parenchyme pulmonaire un important facteur prédictif de mortalité précoce au niveau des lobes inférieurs avec ou sans formation de 28 RMGH Avril 2010
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Diagnostic recommandé chez:
Diagnostic discuté, mais raisonnablement accepté chez:
les adultes symptomatiques présentant un emphysème, une bronchop- les individus des pays en dehors de ceux du Nord de neumopathie chronique obstructive (BPCO) ou un asthme avec une ob- l’Amérique et de l’Europe (supposés avoir une prévalence struction bronchique incomplètement réversible sous bronchodilatateurs; - les individus asymptomatiques présentant une obstruction persistante - les adultes avec bronchiectasie sans étiologie évidente; mise en évidence suite à l’exploration fonctionnelle respiratoire (EFR), - les adolescents avec une obstruction bronchique persistante; avec des facteurs de risque identifiables (tabagisme, exposition profes- - la fratrie, les parents, les descendants et parents lointains d’un individu hétérozygote pour le déficit en AAT.
- fratrie d’un individu homozygote pour le déficit en AAT;- les individus (nouveau-nés, enfants, adultes) présentant une maladie hépatique inexpliquée.
- les adultes présentant une panniculite nécrosante; Tableau 1: Directives de “the American Thoracic Society / the European Respiratory Society” (2003) pour le diagnostic du déficit en AAT.
bulles d’emphysème (McElvaney et al., 1992). Les résultats la période néonatale sous forme d’ictère obstructif. Elle se de l’exploration des fonctions pulmonaires sont typiques pour manifeste plus tard dans l’enfance ou pendant l’âge adulte les individus atteints de BPCO, témoignant de l’installation par une hépatite ou une cirrhose (Fairbanks et Tavill, 2008).
d’un trouble ventilatoire obstructif (TVO), avec une perte de la capacité vitale, une capacité pulmonaire totale normale ou L’atteinte cutanée à type de panniculite associée au défi- cit en AAT a été très rarement rapportée. Cette maladie légèrement élevée, une augmentation du volume résiduel et se manifeste sous forme de lésions cutanées, douloureuses, de la capacité de diffusion, une réduction du volume expira- infiltrées, de type inflammatoire. Ces lésions peuvent évoluer toire maximal en une seconde (VEMS) et du dépit expiratoire vers la fistulisation et la nécrose avec présence d’un écoule- de pointe (DEP) à tous les volumes. La pression artérielle en ment séro-sanguinolent en leur centre. L’origine de la pan- oxygène (PaO2) est réduite avec un pH normal. La patho- niculite associée au déficit en AAT a été attribuée à la nécrose genèse du trouble ventilatoire obstructif chez un individu du tissu adipeux due au déséquilibre de la balance protéases- déficitaire n’est pas parfaitement élucidée, mais l’obstruction antiprotéases à ce niveau induisant l’hyperactivation des neu- bronchique est généralement incomplètement réversible sous trophiles et leur infiltration dans le derme réticulaire (Valverde bronchodilatateurs (β2-agonistes) (Brantly et al., 1988).
Les individus ayant un déficit en AAT présentent sou- vent une histoire d’allergie ou d’asthme pendant leur DIAGNOSTIC jeune âge, d’autant plus que des études ont fait état de 25 % des individus déficitaires présentant un syndrome d’irritation D’après les directives de la Société Américaine Thoracique et bronchique (Brantly et al., 1988). Ce trouble caractéristique de la Société Européenne Respiratoire, «The American Tho-de l’asthme est défini comme une hyperréactivité bronchique racic Society et de the European Respiratory Society» (2003), en réponse à des agents non spécifiques tels que la métha- concernant le dépistage ciblé du déficit de l’AAT, le diagnostic choline, l’histamine, l’air froid ou l’exercice et une réversibilité de la maladie est soit recommandé soit discuté selon les dif-complète de l’obstruction bronchique sous bronchodilatateur. férentes situations (tableau 1).
Les raisons du développement de cette irritation bronchique Le Diagnostic du déficit en AAT chez un patient repose sur un ne sont pas claires, mais ceci semble lié au manque de pro- algorithme particulier moyennant un ensemble de techniques tection antiprotéasique dans les poumons des individus défi- biochimiques et de biologie moléculaire, ayant pour but de citaires. Le déficit en AAT a été aussi rapporté en cas de bron- déceler sans ambigüité l’état du déficit en la protéine et de chiectasie ; toutefois, l’association avec le développement de mettre en évidence la ou les aberrations génétiques en cause. la maladie est controversée (Needham et Stockley, 2004).
La quantification de l’AAT plasmatique, actuel ement réalisée La principale cause de la maladie hépatique associée par turbidimétrie ou néphélométrie (Gorrini et al., 2006), au déficit en AAT est l’accumulation de la protéine permet de mettre en évidence le déficit protéique. Cependant, mutée dans les hépatocytes. Cel e-ci se manifeste sous forme certains états pathologiques tels que l’inflammation, peu-d’inclusions intra- cytoplasmiques PAS positives (acide-schiff vent faire varier la concentration plasmatique de base en périodique positif) et diastase-résistantes localisées princi- AAT, qui augmente en réponse aux stimuli inflammatoires. palement au niveau des hépatocytes périportes. La mala- L’existence d’une telle condition pourrait fausser les résultats die hépatique associée au déficit en AAT survient durant du dosage de l’AAT obtenus et surtout masquer la détection Denden et al., Rev Med Genet Hum, 1:26-33
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des sujets présentant un déficit intermédiaire en la protéine des allèles déficitaires communs PiS et PiZ, vu la rareté de la déficitaire (sujets hétérozygotes pour un allèle muté). Pour rencontre d’autres allèles déficitaires par les laboratoires de pallier ce problème, les centres de diagnostic ont eu recours diagnostic spécialisés.
à l’exploration simultanée de l’état inflammatoire des patients qui se présentent pour un diagnostic du déficit en AAT, au Les premières études ont montré que la fréquence allélique du variant déficitaire aigu PiZ est relativement moyen du dosage de la protéine C réactive (CRP) qui est élevée (0,01-0,02) chez les Caucasiens, tandis que ce variant un marqueur de l’inflammation. Une concentration plasma- a été reconnu comme très rare ou complètement absent dans tique en CRP > 0,8 mg/L, témoignant de l’installation d’une les autres populations. L’une des explications pourrait être le inflammation, indique la non fiabilité de la valeur de l’AAT très petit nombre de laboratoires de diagnostic spécialisés plasmatique mesurée (Zorzetto et al., 2008). Après dosage dans certains pays en dehors de l’Europe et de l’Amérique. de l’AAT, l’état de déficit est conclu après confrontation de Cependant, dans quelques pays, telles que la Corée du Sud la valeur mesurée au seuil critique (cut-off) de diagnostic et le Japon, possédant des laboratoires de diagnostic sophis- du déficit en AAT établi dans le laboratoire, sur la base des tiqués, seulement quelques cas de déficit en AAT ont été valeurs usuel es de l’AAT déterminées dans un échantil on de répertoriés chez des descendants de caucasiens présentant témoins sains représentatifs de la population générale.
le variant déficitaire PiZ : 12 cas ont été décrits au japon, un Comme première approche dans l’analyse des sujets variant Nul (nul dû à une délétion de deux nucléotides déficitaires, l’isoélectrofocalisation du sérum sur gel au niveau du codon 318 amenant la survenue d’un codon de polyacrylamide à gradient de pH (4,2-4,9) (Lee et al., stop prématuré en position 334 : Leu318LeufsX17) a été 2001) permet l’identification des phénotypes de l’AAT, sur rapporté chez une famille en Chine (Nukiwa et al., 1996). la base de la différence des points isoéléctriques entre les Les études réalisées sur des noirs Américains et Africains ont différents variants. Cette technique, maintenant commercial- aussi démontré la rareté ou l’absence totale de l’allèle PiZ isée (CCLM), permet d’identifier les variants les plus cour- dans ces populations. La fréquence de l’allèle PiZ chez 204 ants (Zerimech et al., 2008). L’allèle normal PiM est cara- Américains Noirs analysés dans une étude était seulement de ctérisé par une mobilité électrophorétique à vitesse moyenne 0,005 (2 sujets hétérozygotes pour le variant Z) (Pierce et al., (Middle), l’allèle déficitaire PiS est plus lent (Slow), l’allèle 1975). Récemment, les méta-analyses réalisées par de Serres PiZ est très lent. Malgré l’établissement de cette technique et al (2007) sur la base des données recueillies à partir de comme référence dans l’exploration de l’AAT, des moyens différentes cohortes étudiées pour le déficit en AAT dans le d’analyse complémentaires offerts par les techniques de monde, ont montré que celui ci n’affecte pas uniquement les biologie moléculaire sont de plus en plus utilisés dans le populations caucasoïdes mais aussi les Noirs Africains, les diagnostic du déficit en AAT. La première approche molécu- Arabes, les Juifs du Moyen-Orient et les Asiatiques. Toutefois, laire consiste à rechercher les deux allèles déficitaires PiS et la prévalence de la maladie reste plus élevée chez les Cauca-PiZ qui sont les plus communément rapportés dans les cas de soïdes et leurs descendants en Australie, en Nouvel e Zélande, déficit en AAT. Le génotypage des ces al èles est réalisable par en Afrique du Sud et en Amérique du Nord (tableau 2).
TaqI PCR-RFLP (Sandford et al., 1999) ou par SexAI/Hpγ991 PCR-RFLP (Ferrarotti et al., 2007). En cas de patients négatifs pour les mutations PiS et PiZ, la recherche des mutations rares associées au déficit en AAT est conduite par le biais du séquençage des exons codants du gène SERPINA1 (Fer-rarotti et al., 2007). Toutefois, des cas déficitaires ne présent-ant aucune mutation au niveau des exons codants de l’AAT ont déjà été rapportés (Zorzetto et al., 2008). Dans ces cas particuliers, l’analyse des polymorphismes du gène de l’AAT (exons non codants, introns, régions en 3’ et 5’) et/ou des gènes d’autres serpines à proximité pourrait élucider la cause du déficit pour le moment inexpliqué.
DISTRIBUTION MONDIALELe déficit en AAT est une maladie génétique commune qui affecte un individu sur 2000-5000 personnes (Stoller et al., 2005). Les diverses études sur la prévalence du déficit en AAT dans le monde sont basées sur la répartition des fréquences 30 RMGH Avril 2010
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Région géographique
Tableau 2: Estimation de la fréquence des al èles déficitaires PiS et PiZ dans 13 régions géographiques et dans le monde (de Serres et al., 2002).
EPIDÉMIOLOGIE DANS LES PAYS DU POURTOUR MÉDITERRANÉENLe déficit en AAT demeure encore une maladie sous diagnostiquée partout dans le monde, même dans les pays qui présen-tent une fréquence relativement importante des allèles communs PiS et PiZ. Beaucoup de régions du monde sont encore inexplorées ou l’ont été au cours d’études réalisées sur des cohortes de petites tailles. De plus, les variants rares de l’AAT demeurent une condition non explorée partout dans le monde. Plus de cent études sur la prévalence des al èles communs PiS et PiZ dans des pays du Bassin Méditerranéen sont répertoriées dans les bases de données publiques. Seules sept études ont été réalisées dans les pays du sud de la Méditerranée (tableau 3). La méta-analyse de ces données indique une prévalence n cohortes
n individus
Références
(Harich et al., 2002;Ezzikouri et al., 2008) (Chaabani et al., 1984;Makni et al., 1997;Denden et al., 2008) Tableau 3: Fréquence des al èles déficitaires PiS et PiZ dans 8 pays du pourtour méditerranéen.
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plus élevée des allèles PiS et PiZ dans les populations du aucune de ces stratégies n’a abouti à des résultats (Crystal et nord de la Méditerranée par rapport aux populations du al., 1989). Au final, toutes les stratégies de traitement ciblant nord de l’Afrique et du Moyen Orient. L’interprétation de ces l’induction de la sécrétion de l’AAT par le foie ont échoué, résultats reste tout de même limitée par la grande différence mais cela est probablement lié à l’accumulation de l’AAT de dans le nombre et la taille des cohortes analysées de part et type Z au niveau des hépatocytes et à la formation d’agrégats d’autre des deux rives, d’autant plus que certaines régions (Wu Y et al., 1994).
sont encore inexplorées.
La compréhension des mécanismes moléculaires de la ar ail eurs, il semble très probable que les programmes biologie et de la pathobiologie de la déficience en AAT de dépistage ciblé présentent un taux de détection plus ont contribué au développement de la thérapie du déficit élevé du déficit en AAT par rapport aux études de populations en AAT, sur la base de l’augmentation de sa concentration générales, grâce aux moyens d’échantillonnage plus simples plasmatique par administration par voie intraveineuse d’AAT et plus efficaces (Aboussouan et Stoller, 2009). Récemment, humaine purifiée préparée par fractionnement plasmatique nous avons étudié des patients tunisiens atteints de patholo- (Alfalastin). Les études de Gadek et al (1981) ont montré que gies pulmonaires obstructives pour le dépistage du déficit en la concentration plasmatique de l’AAT, ainsi que sa fonc- AAT (Denden et al., 2009). Nos résultats préliminaires portant tion, peuvent être restaurées suite à une administration intra- sur 215 patients ont relevé une fréquence des allèles défici- veineuse une fois par semaine de 60 mg/kg d’AAT humaine. taires rares (7/215) aussi importante que celle rapportée au Cette étude a été suffisante pour l’obtention d’une licence cours du programme de dépistage ciblé du déficit en AAT en pour la production de l’AAT purifiée à partir du sérum humain. Italie (37/2922) (Ferrarotti et al., 2005), tandis que les al èles Depuis 1988, la Prolastin® et depuis 2005, l’Alfalastin®, déficitaires communs ont été faiblement rapportés (détection inhibiteurs d’alpha 1 protéinase, sont disponibles pour la à l’état hétérozygote : 2 PiMS et 1 PiMZ). Ce constat de la thérapie de remplacement des individus qui présentent un fréquence relativement élevée des variants déficitaires rares déficit héréditaire en AAT. Plusieurs autres approches ont de l’AAT est établi dans les régions du Centre et du Sud de aussi été utilisées pour augmenter le taux d’anti-NE pulmo-l’Italie où la fréquence des allèles PiMmalton et PiMprocida naires chez des déficitaires par l’administration, dans les est supérieure à celle des allèles communs PiS et PiZ (Fer- aérosols, de l’AAT humaine purifiée, d’AAT recombinante et rarotti et al., 2005). L’allèle PiMmalton, qui représente 5/7 de plusieurs autres molécules possédant une activité anti-NE des cas de variants rares déterminés dans notre échantillon, (Hubbard et al., 1989).
est le variant le plus fréquent en Sardaigne où l’allèle PiZ est très rarement rencontré (Orrù et al., 2005). Un nouveau Les stratégies les plus récentes en cours de dévelop- pement dans le traitement du déficit en AAT sont les variant null PiQ0cairo (Zorzetto et al., 2005), décrit pour la thérapies ciblant la polymérisation de l’AAT mutée et sa première fois chez une famille égyptienne, a été détecté à sécrétion, la thérapie génique et la thérapie cel ulaire à l’aide plusieurs reprises chez des individus non apparentés du sud de cellules souches (Wood et Stockley, 2007).
de l’Italie. Le mélange des populations dû à l’émigration au cours des périodes antérieures ainsi qu’à des contacts pour le commerce durant les derniers siècles, semble être responsa- CONCLUSION ble de la dissémination de variants déficitaires rares de l’AAT Dans les populations européennes, le déficit en AAT représente le principal facteur de risque génétique responsable de 2 à 3 % des maladies pulmonaires obstructives diagnostiquées. Le tabagisme est responsable à lui seul d’environ 90 % des cas de maladie. L’association des facteurs environnementaux aux Les essais thérapeutiques majeurs dans le cas du déficit en AAT facteurs de risque génétiques présente d’importantes réper- ont porté sur la correction de l’état de déficit et la prévention cussions sur l’âge d’apparition de la maladie, sa sévérité et de la destruction des poumons. Le traitement de la pathologie l’espérance de vie chez le malade. Malgré la fiabilité et les pulmonaire s’est concentré sur l’augmentation de la concen- grands progrès des méthodes de diagnostic de la maladie, tration plasmatique en AAT et le rétablissement d’une défense le déficit en AAT demeure une condition sous estimée et sous anti-neutrophiles pour les structures alvéolaires. En se basant diagnostiquée partout dans le monde, surtout dans les pays sur le fait que la concentration plasmatique de l’AAT aug- du Bassin Sud-Méditerranéen. Actuel ement, le déficit en AAT mente au cours des réactions inflammatoires, lors de stress et bénéficie de la thérapie de substitution. Cependant, celle-ci pendant la grossesse chez la femme enceinte, des stratégies est coûteuse et ne répond pas à l’importante demande. Les ont été développées en vue de rétablir la concentration plas- stratégies du futur dans le traitement du déficit en AAT par les matique de l’AAT chez l’hétérozygote pour l’allèle PiZ par un thérapies géniques et cellulaires sont prometteuses.
traitement à base de Danazol ou d’œstrogène. Cependant, 32 RMGH Avril 2010
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Source: http://rmgh.timone.univ-mrs.fr/RMGH_uploads/compiledPdfs/rmgh-10-15.pdf