Konsensuspaper

DNAA-Konsensus zu antiretroviraler Therapie
aus neurologischer Sicht
Deutsche Neuro-AIDS-Arbeitsgemeinschaft (DNAA) I. Klinische Vorbemerkungen
Das humane Immundefizienzvirus (HIV) kann das periphere und das zentrale Nervensystem Der HIV-1-assoziierte Demenz-Komplex (HADK) als häufigste, zentralnervöse Manifestation einer HIV-Infektion ist gekennzeichnet durch kognitive, motorische und emotionale Störun- gen. Im Befund dominieren eine unscharfe zeitliche und situative Orientierung und Affektver- flachung. Kognitiv fallen Störungen besonders der Aufmerksamkeit, des Gedächtnisses und visuokonstruktiver Leistungen sowie eine psychomotorische Verlangsamung auf. Es finden sich nicht-fokale Defizite des Gangbildes, der Hand- und Okulomotorik, diskrete Zeichen der Pyramidenbahnschädigung, Verlust der Sphinkterkontrolle sowie sog. frontale Enthemmungs- zeichen. Mittels Liquoruntersuchung (Zellen, Eiweiß und Immunglobuline, Serologie und Po- lymerasekettenreaktion (PCR)-Diagnostik), Magnetresonanztomographie (MRT), Elektroen- cephalogramm (EEG) und einer internistischen Untersuchung müssen eine Neurolues, oppor- tunistische zerebrale Infektionen und / oder Tumoren (u.a. Lymphome), eine cerebrale Vasku- litis, Intoxikationen, metabolische Entgleisungen, eine Depression und HIV-unabhängige zen- tralnervöse Erkrankungen ausgeschlossen werden. Die Wirksamkeit einer antiretroviralen The- rapie ist belegt, die neurologischen Implikationen werden im folgenden dargelegt.
Funktionsstörungen des peripheren Nervensystems lassen sich bei bis zu 10 % der Betroffenen klinisch-neurophysiologisch bereits in Frühstadien der HIV-Infektion nachweisen, im AIDS- Stadium bei 35 bis 88%. Die HIV-assoziierte Polyneuropathie präsentiert sich am häufigsten als distal-symmetrische sensomotorische Polyneuropathie, Inzidenz und Prävalenz korrelieren mit dem fortschreitenden Immundefekt und der Dauer der HIV-Infektion.Typisch sind socken- oder handschuhförmig begrenzte, häufig schmerzhafte Sensibilitätsstörungen. Motorische Ausfälle, besonders der kleinen Hand- und Fußmuskulatur, treten meistens später auf. Die Muskeleigenreflexe, initial vor allem der Achillessehnenreflex, sind typischerweise abge- schwächt oder fehlen. Trophische Störungen, reduzierte Schweißsekretion, glatte und trockene Haut sind Zeichen einer Beteiligung des autonomen Nervensystems. Seltene Formen HIV- assoziierter Polyneuropathien sind die Mononeuropathie/-neuritis vom Multiplex-Typ, die akute und chronische Polyneuroradikulitis vom Typ Guillain-Barré und eine Polyneuroradiku- litis durch opportunistische, meist viraler Erreger.
Neurophysiologische Untersuchungen der Nn. suralis und peronaeus sowie der Nn. medianus / ulnaris sind zur Basisdiagnostik bei ersten klinischen Anzeichen einer Polyneuropathie und vor einer Therapie mit neurotoxischen Substanzen sowie im Verlauf der HIV-Infektion indiziert.
Die klinische und neurophysiologische Untersuchung sollte durch einen Neurologen mit neuro- physiologischer Zusatzausbildung durchgeführt werden. Neben einer Reduktion der Nerven- leitgeschwindigkeit als Hinweis auf eine Schädigung des Myelins kommt der Amplitudenre- duktion des Nervenaktionspotentials Bedeutung zu, da sie einen neurographischen Indikator für eine axonale Läsion darstellt. Die Untersuchung von F-Wellen ist zur neurologischen Früh- diagnostik des akuten und chronischen Guillain-Barré-Syndroms wichtig. Als spezifische La- boruntersuchungen ist die Bestimmung von Vitamin B6, B12 und Folsäure notwendig, bei Verdacht auf ein Guillain-Barré-Syndrom oder eine erregerbedingte Polyradikulitis die Lum- balpunktion und nur in seltenen Fällen (Verdacht auf Vaskulitis, zusätzlich hereditäre Polyneu- Die folgende Übersicht befaßt sich mit den antiretroviralen Therapieindikationen aus neurolo- Die moderne antiretrovirale HIV-Therapie wird mit folgenden Substanzgruppen durchgeführt: a) Nukleosid-Analoge Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI); zugelassene oder dicht vor der Zulassung stehende Medikamente dieser Substanzgruppe sind: b) Nicht-Nukleosid-Analoge Reverse Transkriptase-Hemmer (NNRTI): Saquinavir / SQV (Invirase®, Fortovase®) Einige dieser Substanzen (AZT, D4T, Indinavir, Nevirapin, die Kombination aus Ritona- vir/Saquinavir, Abacavir, Efavirenz und Amprenavir) werden als liquorgängig beschrieben.
Die optimale antiretrovirale Therapie umfaßt heutzutage als Kombinationstherapie 3 - 5 der vorgenannten Substanzen, üblicherweise 1 - 2 Nukleosid-Analoge Reverse-Transkriptase- Hemmer und 1 - 2 Protease-Hemmer, gelegentlich ergänzt durch einen Nicht-Nukleosid- Analogen Reverse-Transkriptase-Hemmer.
Obwohl diese Kombinationstherapien äußerst erfolgreich sind, d. h., die Überlebensdauer der HIV-Patienten nennenswert verlängern, die Anzahl opportunistischer Infektionen deutlich her- unterregulieren und die Viruslast im Plasma häufig unter die Nachweisgrenze senken, ist die Diskussion um das zentrale Nervensystem als „Virusreservoir“ eröffnet.
Das Interesse von Neurologen finden insbesondere die oben als liquorgängig bezeichneten Substanzen, wobei jedoch bei allen Medikamenten mit Ausnahme des AZT (Arendt et al., 1992; Sidtis et al., 1993) und D4T (Arendt et al., Abstract 1998) der Nachweis einer Effizienz im Hinblick auf eine Verbesserung der klinisch-neurologischen Entwicklung noch fehlt.
Für klinisch tätige Neurologen, die HIV-Patienten betreuen, ist es wichtig, Indikationen zu antiretroviraler Therapie auf ihrem Fachgebiet zu erarbeiten, respektive die das zentrale und periphere Nervensystem betreffenden Nebenwirkungen zu kennen und Interaktionen der anti- retroviralen Therapeutika mit gängigen, in der Neurologie angewendeten Medikamentengrup- pen (Sedativa, Antiepileptika, Analgetika) zu erfassen und in die Therapiestrategie einzubezie- II. Neurologische Aspekte der antiretroviralen Therapie (ART)
1. Indikationen
Im folgenden werden die Indikationen nach Dringlichkeit (A - E) und Sicherheit (+, ++, +++) A sichere Indikation
B wird üblicherweise gegeben
C kann gegeben werden
D wird normalerweise nicht gegeben
E sollte nie gegeben werden
a) HIV-Encephalopathie
Erste klinische Anzeichen einer HIV-Encephalopathie (motorische, kognitive oder emotionale Defizite) sind eine klare neurologische Indikation zum Einsatz antiretroviraler Therapien, auch bei gutem Helferzellstatus und stabilen Viruslastwerten im Serum. Diese sollten auf jeden Fall das nachgewiesenermaßen nicht nur liquorgängige, sondern sicher im Hinblick auf die klini- schen Defizite wirksame AZT (Retrovir®) oder ersatzweise - bei AZT-Unverträglichkeit oder viraler Resistenz - D4T (Zerit®) enthalten. Die Dosierung des AZT liegt höher als in den The- rapien aus anderer Indikation. Die minimale, als wirksam nachgewiese Tagesdosierung zur Behandlung einer HIV-1-assoziierten ZNS-Erkrankung ist 750 mg/die, also 3 x 1 Tabl. Retro- vir à 250 mg (Sidtis et al., 1993) - (A++/+++). D4T mit einer angegebenen Liquor/Serum- Ratio von 0,4 muß in prospektiven klinischen Studien weiter untersucht werden; erste klinische Daten zur Wirksamkeit dieser Substanz bei HIV-1-assoziierter Encephalopathie auch im An- schluß an eine Behandlung mit AZT liegen vor (Arendt et al., Abstract, 1998). (C+/++).
Gesicherte Daten hinsichtlich der Wirksamkeit anderer Virustatika gibt es nicht.
b) Minor cognitive/motor disorder
Bestehen keine relevanten Beeinträchtigungen bei Alltagstätigkeiten und geringe Defizite bei höheren Anforderungen des Berufslebens, so liegt der Schwerpunkt der Behandlung in der Beratung des Patienten und der klinischen, ggf. auch neurophysiologischen Verlaufskontrolle.
Da es über Monate bis Jahre in diesen Fällen häufig zu keiner relevanten Progression kommt, sollte eine Therapieempfehlung durch Neurologen nur den Hinweis darauf enthalten, daß bei Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie diese AZT in einer Dosierung von 750 c) Andere Krankheitsbilder
Es gibt keine durch Studien gesicherte Indikationen für den Einsatz einer „ART“ bei HIV indu- zierten Polyneuropathien, Meningoencephalitiden oder Myelopathien.
2. Neurologische Nebenwirkungen antiretroviraler Medikamente
Es ist zu betonen, daß systematische Nebenwirkungsuntersuchungen nicht existieren und die Erfassungskategorien somit variabel sind. Im folgenden werden das neurologische Nebenwir- kungsspektrum und die Angaben zur Liquorgängigkeit in Tabellen zusammengefaßt.
Tabelle 1a und b - hier -
Symptome wie Merkfähigkeits- und Konzentrationsstörungen, Alpträume und Sexualfunkti- onsstörungen können bei allen antiretroviralen Therapeutika auftreten. Im folgenden werden die - zumindest zum Teil - durch entsprechende Studien belegten Therapien der Nebenwirkun- gen antiretroviraler Medikamente auf neurologischem Fachgebiet dargelegt.
a) AZT: wie aus Tabelle 1 hervorgeht, ruft AZT bei Therapiebeginn häufig bei bis zur Hälfte der Patienten Kopfschmerzen hervor, die durch konventionel- le Analgetika kupiert werden können; bessert sich das Symptom nach etwa drei Wochen nicht, muß AZT durch ein anderes antiretrovirales Medika- Depressive Verstimmungen sollten durch entsprechende antidepressive Me- dikation behandelt werden; bei eher agitierten Formen sollten Amitriptylin (Tagesdosis 50 - 150 mg/die Saroten®), Mianserin (Tagesdosis: 30 - 90 mg Tolvin®/die) bzw. Serotonin-Re-Uptake-Hemmer Anwendung fin- den, wobei die Serotonin-Re-Uptake-Hemmer in ihrer Interaktion mit den Proteasehemmern in der antiretroviralen Therapie noch nicht untersucht sind. Maniforme Zustandbilder sollten durch niedrig dosierte Neurolepika (z. B. Risperidol 2 x 1 mg oder 2,5 - 5 mg Haloperidol/die) behandelt werden, wobei zu beachten ist, daß HIV-Patienten aufgrund einer frühen subklinischen Funktions- störung der Basalganglien häufig bereits im sehr niedrigen Dosisbereich von Neu- roleptika mit starken extrapyramidalen Nebenwirkungen (Parkinsonoid) Der Verdacht auf eine AZT-induzierte Myopathie sollte zum vorübergehen- den Absetzen der Medikation führen. Sind die Muskelschmerzen nicht inner- halb von 4 - 6 Wochen vollständig kupiert, sollte eine Muskelbiopsie die Natur der Erkrankung sichern (AZT versus HIV-induzierte Myopathie bzw. Myosi- tis). Im Falle einer HIV-induzierten Myositis sollte eine kurzfristige Corti- sontherapie erfolgen (z. B. 24 mg/Fortecortin/die für 5 Tage).
b) Die Behandlung von ddI-induzierten psychiatrischen Symptomen entspricht der von AZT-induzierten ähnlichen Zuständen.
c) Die ddI-, ddC- und D4T-induzierten Polyneuropathien provozieren häufig schmerzhafte Parästhesien, die zunächst die kurzfristige Gabe gebräuchli- cher Analgetika (z. B. Paracetamol oder ASS) erforderlich machen. Bei aus- geprägter klinischer Symptomatik können nach Absetzen oder Reduzieren des vermutlich ursächlichen Präparates Carbamazepin (300 - 600 mg/die p.o.), Amitriptylin (25 - 150 mg/die p.o.) oder das in seinem Mechanismus nicht streng an das Zytochrom 450 3A gekoppelte Gabapentin (Neurontin®) angewendet werden. Liegen bei einem Patienten nicht gleichzeitig psychi- sche Symptome mit Antriebssteigerung vor, kann man auch das antriebsstei- gernde Antidepressivum Imipramin applizieren (B++).
Ferner kann man versuchsweise Lamotrigin (Lamictal®) (C+), Baclofen (Lioresal®) (C+) oder Alpha-Liponsäure (Thioctacid®) (C+++) einsetzen. In fortgeschrittenen Stadien der HIV- Infektion ist Alpha-Liponsäure allerdings mit unerwünschten Nebenwirkungen behaftet, so daß das Präparat in Spätstadien der Erkrankung nicht mehr zur Anwendung kommen sollte. Bei therapieresistenten Fällen in Spätstadien von AIDS kann die topische Applikation von Capsaicin Creme (4 x täglich aufzutragen) hilfreich sein; der Patient muß allerdings darauf hin- gewiesen werden, daß es initial zu einer Schmerzzunahme kommt und die entsprechenden Hautareale taub werden und bleiben (B+/++).
Physikalische Maßnahmen (Bäder, krankengymnastisches Gangtraining u. a.) sollten in jedem Falle begleitend zur Anwendung kommen.
Bei der Reduktion des D4T von 80 auf 60 mg Tagesdosis zur Bekämpfung polyneuropathi- scher Beschwerden ist zu beachten, daß möglicherweise keine ausreichenden Liquorspiegel zur Protektion des zentralen Nervensystems erreicht werden (Straube et al., Abstract 1998).
d) Häufig provozieren Protease-Hemmer und Nicht-Nukleosid-Analoge-Reverse- Transkriptase-Hemmer (hier besonders das Efavirenz) psychiatrische Symptome (Depression, Manie, Agitation, Lethargie, Angstzustände), die dann eine entsprechende psychopharmakolo- gische Behandlung erforderlich machen.
3. Interaktionen antiretroviraler Medikamente mit gängigen neurologischen Therapeu-
Manche der bekannten Nebenwirkungen von Neuroleptika oder Thymoleptika, wie die Kno- chenmarksschädigung, können z. B. durch Reverse-Transkriptase-Hemmer verstärkt werden; Protease-Hemmer erhöhen möglicherweise das Risiko kardiovaskulärer Nebenwirkungen bei Die meisten Antiepileptika (Carbamazepin, Ethosuximid, Phenytoin, Phenobarbital), einige Antibiotika (Makrolide, Rifabutin, Rifampicin und Dapson), Steroide, kurzwirksame Benzo- diazepine (Alprazolam, Midazolam, Triazolam) sowie vermutlich auch die langwirksamen Sub- stanzen dieser Gruppe, Calciumantagonisten (Nimodipin, Nifedipin, Verapamil), Immun- suppressiva (Cyclosporin A, Rapamycin), Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Ergota- min, Chinidin, Lidocain, Tamoxifen, Zolpidem und Methadon haben einen an Zytochrom 450 3A gekoppelten Metabolismus und interferieren somit mit den Protease-Inhibitoren und den NNRTI (Bertilsson et al., 1994, Caraco et al., 1995, v. Moltke et al., 1994/1995, Otton et al., 1993, Schmider et al., 1995, Pisani et al., 1993), was ihre Anwendbarkeit einschränkt (vor- sichtige Eindosierung, genaue klinische und laborchemische Kontrollen des Patienten, wenn möglich, alternative Präparate anwenden).
Tabelle 2 a und b fassen die bisher bekannt gewordenen Interaktionen dieser Substanzgruppen mit den oben bezeichneten neurologischen Therapeutika zusammen.
Tabelle 2 a + b
Beim Umgang mit HIV-Positiven und AIDS-Patienten muß somit insbesondere in den Berei- chen „Behandlung von epileptischen Anfällen, Kopfschmerzen, neuropathischen Schmerzen und Unruhezuständen“ die antiretrovirale Medikation genau erfaßt werden.
4. Ausblick
Neben den jetzt schon als konventionell zu bezeichnenden Nukleosid-Analogen und Nicht- Nukleosid-Analogen Reverse-Transkriptase- und Protease-Hemmern sind neue Substanzen in Vorbereitung, die zum Teil schon in Studien in der klinischen Anwendung sind.
Adefovir (Dipivoxil), ein Reverse-Transkriptase-Hemmer, wird zur Zeit noch klinisch getestet.
An Nebenwirkungen sind bis jetzt bekannt: gastrointestinale Beschwerden und Transamina- Aus der Gruppe der Nicht-Nukleosid-Analogen Reverse-Transkriptase-Hemmer gibt es außer dem in den USA jetzt zugelassenen Efavirenz, zwei weitere Substanzen in der klinischen Er- probung (nämlich das Bis-Poc PMPA und das MKC-442. Über das Nebenwirkungspektrum
dieser beiden Substanzen ist noch nichts bekannt.
Schließlich gibt es aus der Substanzgruppe der Protease-Hemmer zwei weitere Präparate im Stadium der klinischen bzw. der präklinischen Testung.
Es handelt sich um die Präparate Nummer ABT-378 (Liquorgängigkeit wird diskutiert) und
PNU-140690. Zu den Nebenwirkungspektren beider Präparate ist nichts bekannt.
Die antiretrovirale Therapie ist auch aus neurologischer Sicht komplex, insbesondere infolge der zahlreichen Interaktionen mit gängigen, in der Neurologie angewendeten Medikamenten, so daß ständige Informationsaktualisierung für die im Neuro-AIDS-Bereich tätigen Ärzte IV. Literatur:
Abbott Lab. Combination of Norvir® and Invirase® suppresses HIV-RNA within the central nervous system (CNS) Abstr. 37th Interscience Conference on Antimicrobial Arendt G, Hefter H, Buescher L, Hilperath F, Elsing C, Freund HJ. Improvement of motor performance of HIV-positive patients under AZT. Neurology 1992; 42: 891-896 Arendt G, Giesen H.-J. v, Hefter H, Otrzonsek J, Jablonowski H. Stavudine stops Neuro- AIDS in non-responders to zidovudine. Abstract 12th International Conference on AIDS.
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Schmider J, Greenblatt DJ, Von Moltke L. et al. N-demethylation of amitriptyline in vitro: role of cytochrome P-450 3A (CYP3A) isoforms and effect of metabolic inhibitors. J Pharmacol Pisani F, Haj-Yehia A. Fazio A, et al. Carbamezepine-valnoctamide interaction in epileptic patients: In vitro/in vivo correlation. Epilepsia 1993; 34: 954-959 Sidtis JJ, Gatsonis C, Price RW, Singer EJ, Collier AC, Richman DD, Hirsch MS, Schaerf FW, Fischl MA; Kieburtz K, Simpson D, Koch MA, Feinberg J, Dafni U, the AIDS Clinical Trials Group. Zidovudine treatment of the AIDS dementia complex: results of a placebo-controlled Straube E. Abstr. 12th International Conference on AIDS. Geneva 1998 Mitglieder der Deutschen Neuro-AIDS-Arbeitsgemeinschaft (DNAA)
PD Dr. Gabriele Arendt, Neurologische Klinik der Universität Düsseldorf Dr. Peter Bürgel, Auguste Viktoria Krankenhaus, Berlin Dr. Christian Eggers, Neurologische Universitätsklinik Hamburg-Eppendorf Prof. Dr. Wolfgang Enzensberger, Neurologische Klinik Universitätsklinikum Frankfurt/M Dr. Hans-Jürgen von Giesen, Neurologische Klinik der Universität Düsseldorf PD Dr. Fedor Heidenreich, Klinik für Neurologie und Neurophysiologie, Medizinische Hoch- PD Dr. Ingo W. Husstedt, Neurologische Klinik der Universität Münster PD Dr. Rolf Malessa, Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie der Sophien- und Prof. Dr. Hans Walter Pfister, Neurologische Klinik und Poliklinik der LMU München Dr. Thorsten Rosenkranz, Neurologische Abteilung, Allgemeines Krankenhaus St. Georg, Dr. Eva Schielke, Neurologische Klinik des Universitätsklinikums Charité, Berlin Dr. Bernd Sporer, Neurologische Klinik und Poliklinik der LMU, München Dr. Elmar Straube, Neurologische Gemeinschaftspraxis, Barsinghausen Prof. Dr. Thomas Weber, Marien Krankenhaus, Hamburg

Source: http://www-public.rz.uni-duesseldorf.de/~arendtg/Konsensuspaper.pdf