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Syndrome de Lyell : quelle responsabilité ?

Carole GERSON
Médecin conseil, Le Sou Médical - Groupe MACSF
Rare mais grave, le syndrome de Lyell est difficile à expliquer et à faire accepter
quand il survient. L’étude de trois cas montre bien à la fois la succession des signes
annonciateurs, les hésitations des praticiens concernés, mais aussi les reproches
formulés ensuite contre eux et la solution retenue par les magistrats ou les CRCI.
Quelques conseils de bonne pratique peuvent ensuite en être déduits.

Une pathologie exceptionnelle …
La nécrolyse épidermique est une toxidermie aiguë, généralement induite par des
médicaments et comportant plusieurs variantes selon l’importance du décollement
cutané réalisé : le syndrome de Stevens-Johnsons (SJS) quand la nécrolyse est
limitée à moins de 10% de la surface corporelle et le syndrome de Lyell (Toxic
épidermal necrolysis ou TEN) quand celle-ci dépasse 30% de la surface corporelle,
les tableaux intermédiaires étant regroupés sous l’appellation de syndromes de
chevauchement SJS/TEN.
Fort heureusement, cette réaction « allergique » est exceptionnellement observée :
on n’en dénombrerait qu’une centaine de cas par an en France et environ 2 cas de
nécrolyse épidermique (SJS et TEN confondus) pour 1 million d’habitant par an en
Europe. L’incidence serait plus élevée dans certains pays asiatiques (Japon,
Taiwan), amenant à évoquer une possible prédisposition génétique. (1)
Aussi rare soit elle, cette pathologie mérite cependant d’être parfaitement connue
des praticiens en premier lieu dans l’intérêt des malades quand on sait l’importance
de la mortalité précoce, la durée et la pénibilité des soins nécessaires, la gravité des
séquelles possibles et leur retentissement sur la qualité de vie des victimes.
Mais aussi dans leur propre intérêt car peuvent leur être reproché en cas de
procédure, une indication non-conforme, un défaut d’information sur les risques, un
manquement à leur devoir de conseil quant à la conduite à tenir en cas de
manifestation anormale, un retard de diagnostic de la maladie…
Sur le plan pathogénique, la nécrolyse épidermique toxique est une réaction cutanée
de type « allergique » retardée à l’origine d’une destruction de l’épiderme et de
l’épithélium des muqueuses par apoptose brutale et diffuse. Si les mécanismes
immunologiques sont incomplètement connus, il semble que la réaction puisse
s’apparenter à un rejet aigu de greffe d’épiderme : après fixation des médicaments
inducteurs sur certaines molécules HLA, les cellules épidermiques sont reconnues
comme étrangères par les lymphocytes cytotoxiques et meurent. (2)
Car comme énoncé en préambule, dans la grande majorité des cas, la nécrolyse
survient après la prise de un ou plusieurs médicaments (en moyenne 7 à 21 jours
après) d’une longue liste de plus de 200 médicaments actuellement référencés
comme potentiellement inducteurs de cette réaction. Parmi ceux-ci, une dizaine
Responsabilité n°31 / Septembre 2008 / Volume 8 seulement serait responsable de la moitié des cas de nécrolyse observés en Europe, ce qui justifie qu’ils soient bien connus de tout prescripteur. Il s’agit essentiellement des sulfamides anti-infectieux (trimétoprime-sulfaméthoxazole, sulfadoxine sulfadiazine, sulfafurazole, sulfasalazine), des anti-épileptiques (carbamazépine, lamotrigine, phénobarbital, phénytoïne), des anti-inflammatoires non stéroïdiens (phénylbutazone, piroxicam, méloxicam, ténoxicam), un hypouricémiant (allopurinol), un antiviral (névirapine). Certains antibiotiques (dont aminopénicillines, bêtalactames, tétracyclines, ciprofloxacine…) ont également été incriminés. Il faut toutefois souligner que la responsabilité d’un médicament n’est établie que dans environ 60 % des cas de nécrolyse épidermique et n’apparaît que probable dans 30% des cas rapportés. Certains cas de nécrolyse épidermique ont en effet été observés sans qu’aucun médicament suspect n’ait pu être identifié ou sans même qu’aucun médicament n’ait été pris par les victimes ; d’autres cas ayant été rapportés au décours d’une pneumopathie atypique à Mycoplasma pneumoniae. Sur le plan clinique, la maladie débute par une symptomatologie peu spécifique associant ou non de la fièvre, des symptômes muqueux encore peu marqués, le malade se plaignant alors de picotements oculaires, de photophobie, d’une dysphagie, une éruption cutanée simplement érythémateuse du visage ou de la partie haute du tronc qui rapidement va s’étendre à la partie proximale des membres et se recouvrira de vésicules faisant parfois évoquer une varicelle. Mais très rapidement, le tableau clinique devient beaucoup plus parlant et suffit au diagnostic : les vésicules plus ou moins confluentes et douloureuses laissent place à un décollement de l’épiderme d’étendue variable avec un aspect caractéristique en « linge mouillé » et tel que toute pression de la peau entraine son décollement (signe de Nikolsky). L’aspect du malade par ailleurs profondément algique, asthénique et prostré est alors celui d’un grand ébouillanté. La nécrolyse de l’épithélium muqueux à l’origine d’érosions douloureuses de l’oropharynx, des yeux, des organes génitaux et de l’anus peut également intéresser la trachée, les bronches voire le tube digestif. Dans 1O% des cas, une hépatite franche est même observée. Le pronostic vital du patient étant dès lors engagé (mortalité précoce de 5 à 10% en cas de syndrome de Steven-Johnsons et supérieure à 30% en cas de syndrome de Lyell), le transfert en services de soins aux grands brûlés ou à défaut en service de soins intensifs est une urgence. Dans l’attente, un remplissage vasculaire doit être débuté et adapté à l’étendue de la surface décollée, préalablement parfaitement évaluée. Des précautions rigoureuses en matière d’asepsie doivent être respectées et la manipulation du malade doit être particulièrement prudente, tout traumatisme de la peau, même minime, se traduisant par son décollement. L’évaluation du risque vital est d’emblée possible grâce à l’établissement d’un score, le SCORTEN. Chacun des 7 items relevé est côté à 1 : âge supérieur à 40 ans, existence d’un cancer ou d’une hémopathie, détachement de plus de 10%, fréquence cardiaque supérieure à 120/mn, bicarbonates inférieurs à 20 mmoles/l, urée supérieure à 10 mmoles/l et glycémie supérieure à 14 mmoles : Si le total de ces items est inférieur à Responsabilité n°31 / Septembre 2008 / Volume 8 2, le pronostic vital est supposé favorable alors qu’au-delà de 4, il devient très
réservé.
Dans un second temps, c’est en partie de la qualité de la prise en charge en milieu
spécialisé que dépendra l’importance des séquelles. Ce alors même que le
traitement s’avère finalement uniquement symptomatique (asepsie, antisepsie,
pansements non compressifs, débridements pour certains, allogreffes pour d’autres,
soins oculaires et des muqueuses génitales, lutte contre les synéchies…) et peu
spécifique (remplissage vasculaire, analgésie…). En effet, à ce jour, aucun des
traitements expérimentés (corticothérapie, immunosuppresseurs…) n’a pu démontrer
son efficacité.
Plus de la moitié des patients survivants présente des séquelles de siège et de
gravité variable mais ayant très souvent d’importantes répercussions sur leur vie
personnelle, familiale ou professionnelle : séquelles cutanées (cicatrices hyper
pigmentées ou non), séquelles oculaires pouvant d’ailleurs être évolutives sur
plusieurs mois (ulcérations, kératites, synéchies pouvant conduire à la cécité) mais
aussi génitales (érosions, synéchies) et psychologiques (dont phobie des
médicaments).
C’est l’importance de ces répercussions qui pourra amener les victimes de tels
accidents à mettre en cause le médecin prescripteur de la thérapie incriminée et/ou
le médecin ayant tardé à suspecter une toxidermie et/ou le laboratoire fabricant du
médicament devant la juridiction civile ou devant la CRCI, instance ayant vocation à
permettre l’indemnisation des aléas thérapeutiques.
A propos de trois cas

■ Ce fut le cas notamment pour un ORL qui consulté à la fin de l’année 2000 par une
femme de 39 ans, lui prescrivait un traitement par Tégrétol (carbamazépine) - un
demi comprimé par jour - et Clarityne (loratadine) - 1 comprimé par jour - pour une
durée de 6 mois.
Huit jours plus tard, la patiente consultait cette fois un médecin généraliste pour une
odynophagie. Une ordonnance de Clamoxyl (amoxicilline) et de Nifluril
(morniflumate) lui était délivrée. Pour autant son état n’allait pas en s’améliorant,
devenant fébrile une semaine plus tard et présentant alors successivement une
éruption muqueuse puis cutanée.
Seize jours après la consultation initiale, elle était admise en CHU dans un service de
grands brulés pour un syndrome de Lyell.
Son état sera jugé d’emblée très préoccupant par les praticiens hospitaliers, la
nécrolyse siégeant au niveau du visage, du thorax, du dos et intéressant également
les muqueuses ORL mais également respiratoires de telle sorte qu’une trachéotomie
était mise en place pour permettre la ventilation et une sédation en coma provoqué
instaurée, la morphine administrée en pompe ne soulageant pas la malade.
Cette nécrolyse sera rapidement extensive justifiant que les praticiens pratiquent
diverses greffes cutanées sur la quasi-totalité de la surface corporelle.
Parallèlement du fait de la survenue d’hémorragies cutanées en nappe, plusieurs
transfusions globulaires seront nécessaires.
Responsabilité n°31 / Septembre 2008 / Volume 8 En dépit de soins attentifs, l’atteinte conjonctivale initialement notée évoluera également défavorablement vers la constitution de synéchies et d’ulcérations cornéennes justifiant la mise en place d’une lentille thérapeutique. Le 11 janvier 2001, après un séjour de 2 mois en service de soins intensifs, l’état de la patiente permettra tout de même son transfert dans un service de rééducation, étant notées à sa sortie une limitation de l’ouverture palpébrale avec symblépharon de l’angle interne et la constitution d’ostéomes au niveau des deux genoux et de l’épaule gauche. En mars 2001, la patiente regagnera son domicile mais en juin, elle devra être réhospitalisée pour exérèse de l’ostéome du genou droit, geste suivi d’une radiothérapie et d’une rééducation puis à nouveau en février 2002 pour le même traitement au niveau de l’ostéome de l’épaule. Elle ne pourra ainsi reprendre son emploi qu’en juillet 2003 mais à mi-temps avec un aménagement de son poste. En 2005, lors de l’expertise ordonnée par le tribunal suite à la procédure civile engagée à l’encontre de l’ORL, la patiente expliqua avoir finalement pu reprendre le poste en question à 90% depuis mars 2004 et n’avoir pu être titularisée qu’en juillet 2004. Elle déclara également avoir été contrainte de recourir au service d’une aide à domicile 5 heures par jour depuis l’accident. Pour autant, l’expert ne considéra pas la consolidation comme acquise à cette date, la patiente encore très gênée par ses problèmes ophtalmologiques (synéchies, blépharoplastie, absence de cils et de sourcils) devant subir d’autres interventions ophtalmologiques. Il constata en revanche l’importance des cicatrices atrophiques pour certaines, hypertrophiques pour d’autres et atteignant les membres, le dos et aussi le visage ; l’existence de cicatrices en rapport avec la trachéotomie, la pose de redons, les chirurgies de l’épaule et des genoux ; l’existence de lésions dystrophiques des ongles, des seins, de synéchies au niveau de la langue, de lésions vulvaires gênantes… Concernant l’imputabilité, l’expert notera que ses confrères hospitaliers avaient rencontré quelques difficultés pour identifier la prise de Tégrétol, car ni la patiente ni sa famille n’avaient évoqué sa prescription ou la survenue d’une pathologie pouvant laisser supposer sa prescription… Il conclura comme eux que cet anti-épileptique était pourtant très vraisemblablement l’inducteur de ce syndrome de Lyell, la responsabilité des autres thérapies potentiellement suspectes ordonnées par le médecin généraliste étant peu vraisemblable du fait d’éléments chronologiques (précession de l’atteinte muqueuse à cette prescription, intervalle libre de 8 jours) et anamnestiques, la malade déclarant n’avoir pu prendre le traitement intégralement du fait de sa dysphagie. L’expert notera également que le médecin généraliste en question, pourtant consulté 8 jours après l’ORL, n’avait pu voir avoir connaissance du traitement par Tégrétol et n’avait pu ordonner son arrêt immédiat, la patiente lui ayant simplement mentionné suivre un traitement pour des acouphènes… Interrogé sur cette prescription dont la motivation n’apparaissait pas très claire, l’ORL répondra que la patiente l’avait consulté non pour des acouphènes mais Responsabilité n°31 / Septembre 2008 / Volume 8 pour une névralgie faciale. Mais il ne parviendra pas à justifier que curieusement le jour de cette consultation il avait réalisé des tests audiométriques et un potentiel évoqué auditif chez cette patiente et qu’il lui avait d’emblée remis une ordonnance de Tégrétol pour une durée de 6 mois. Au décours de son audition par l’expert, il apparaitra vraisemblable qu’il ne l’avait pas informée de ce risque de syndrome de Lyell pas plus qu’il ne l’avait alertée quant à la nécessité de consulter en urgence un médecin et de signaler la prise de Tégrétol en cas de symptômes anormaux. Le fait même que la patiente n’avait pas fait état ni au médecin généraliste ni aux praticiens hospitaliers de la survenue récente d’une névralgie faciale, épisode douloureux si il en est, laissait de toute façon peu de doute quant à la réalité de ce diagnostic…. En 2006, quelques mois après le dépôt de ce rapport, la patiente sera à nouveau hospitalisée pour bénéficier de la mise en place d’une membrane amniotique au niveau de l’œil droit, une greffe de cornée étant envisagée. Une provision de 75 000 euros à valoir sur la réparation de son préjudice (IPP de 38%, ITT de plus de 700 jours, ITP de 400 jours, incidence professionnelle, PD et PE de 6,5/7, préjudice d’agrément, préjudice sexuel…) lui sera versée en l’attente de sa consolidation. Il lui faudra attendre 2008 pour que le tribunal soit amené à statuer et conclue comme cela était prévisible à l’entière responsabilité du médecin ORL pour une indication non-conforme et un défaut d’information manifeste même si il était bien établi que la survenue d’un syndrome de Lyell après Tégrétol revêtait toutes les caractéristiques d’un aléa thérapeutique… Le montant total de la condamnation prononcée (créance de la CPAM et frais futurs inclus) sera de 600 000 € environ. ■ Un médecin généraliste, fut mis en cause en 2004 cette fois devant la Commission Régionale de Conciliation et d’Indemnisation (CRCI) par un patient de 29 ans victime d’un syndrome de Lyell après la prise le 8 novembre 2001 de Zyloric (allopurinol) lui laissant entre autres séquelles une cécité bilatérale. L’expertise réalisée en 2005 permit alors d’établir que l’indication de ce traitement était parfaitement légitime, le patient souffrant d’arthralgies métacarpophalangiennes depuis quelques mois évoluant dans le contexte d’une hyperuricémie ne régressant pas sous régime. Les modalités de l’introduction du Zyloric après 3 jours de Colchimax (colchicine) à doses dégressives s’avéraient tout aussi conformes. Il apparaissait en outre que le médecin généraliste n’avait pas précisément informé le patient des risques de Lyell, il l’avait cependant mis en garde contre des effets indésirables devant amener à ce qu’il reconsulte en urgence. Ce dont attestait le fait que le patient avait décidé de lui-même d’arrêter son traitement le 24 novembre (il expliquera aussi avoir été inquiété par la lecture de la notice d’utilisation du médicament) et qu’il se rende aux urgences du centre hospitalier voisin le 29 novembre dès l’apparition d’un syndrome fébrile associé à une angine et une conjonctivite. L’expert nota également que dès le lendemain, le 30 novembre 2001, le patient avait consulté à nouveau son généraliste du fait d’une aggravation brutale de son état Responsabilité n°31 / Septembre 2008 / Volume 8 général et de l’apparition de lésions cutanées érythémateuses, généraliste qui l’avait immédiatement adressé au centre hospitalier du fait de la suspicion d’une toxidermie grave. Et effectivement, le diagnostic de syndrome de Lyell était confirmé par les urgentistes qui ont décidé du transfert du patient dans un centre de réanimation et de traitement des grands brûlés. Si le décollement cutané avait alors été évalué à 4% seulement, l’atteinte muqueuse avait été jugée particulièrement sévère au niveau bronchique (syndrome de détresse respiratoire aigü) et oculaire (rapidement kératite bilatérale à l’origine de la perforation du globe oculaire droit et à un début de dystrophie à gauche), étant également noté la nécessité de plusieurs séances d’hémofiltration. Après deux mois de réanimation, le patient avait regagné son domicile ce qui n’avait cependant été possible qu’avec de nombreuses aides du fait de sa quasi-cécité et aussi du fait d’ostéomes des genoux et hanches qui seront enlevés en février et mai 2003. En mars 2002, une greffe de cornée à gauche avait été tentée puis à nouveau en février 2004 du fait de l’échec de la première. L’expert souligna que l’acuité visuelle de chaque œil demeurait réduite à la simple perception lumineuse, étant noté à droite un symblépharon central et à gauche le port d’une lentille thérapeutique compte tenu de la répétition de perforations hyperactives de la cornée. L’expert conclura également que le syndrome de Lyell survenu chez ce patient précédemment indemne de toute réaction allergique et n’ayant pris aucune autre thérapie, était très vraisemblablement en rapport avec l’administration de Zyloric, la responsabilité du Colchimax pris apparaissant bien moins probable. S’agissant donc d’une complication connue et totalement imprévisible, elle revêtait les caractères d’un aléa thérapeutique. Finalement, l’évaluation retenue sera : IPP de 80% du fait de la quasi-cécité, nécessité d’une tierce personne 4 heures par jour et de réaménager l’habitat pour le rendre compatible avec cette non voyance, ITT de 18 mois, inaptitude définitive au métier de mécanicien, pretium doloris de 6/7, préjudice esthétique de 3/7 (cicatrices hypo et hyperpigmentées du dos, cicatrices d’escarres talonnières, de la cure chirurgicales des ostéomes), préjudice d’agrément et sexuel, prise en charge des dépenses de santé passées et futures. Se fondant sur les conclusions de l’expert en faveur d’un aléa thérapeutique sans faute, en septembre 2006, la CRCI décidera du renvoi du dossier devant l’Office National d’Indemnisation des Accidents Médicaux (ONIAM) en vue de l’indemnisation de la victime. ■ Dans un troisième dossier, un patient de 43 ans avait consulté un spécialiste pour le bilan d’une infertilité après échec de plusieurs inséminations. Au décours de cette consultation, le spécialiste lui a prescrit un traitement par Bactrim (sulfaméthoxazole) pour une durée de 5 semaines afin de traiter une infection du sperme récidivante avant la fécondation in vitro envisagée. Responsabilité n°31 / Septembre 2008 / Volume 8 Le traitement était commencé le 18 janvier 2003. Douze jours plus tard, le patient débutait un syndrome pseudo-grippal associant de la fièvre, des frissons et des douleurs buccales. Il attendait cependant encore 3 jours avant de faire appel à un médecin urgentiste qui, constatant alors une éruption sur tout le corps, évoquait une probable infection virale et prescrivait un traitement symptomatique. Dès le lendemain des bulles endobuccales apparaissaient. Le patient était alors admis dans un service de dermatologie, puis transféré dans un service de traitement des brûlés, le décollement cutané qui n’était que de 10% dépassant 50% de la surface corporelle le lendemain et ne cessant de progresser. Finalement, l’évolution sera rapidement favorable sur le plan cutané, la cicatrisation des lésions étant obtenue à un mois sans nécessité de greffes au prix d’importantes cicatrices épargnant le visage, le cou et les mains. En revanche, elle sera très défavorable sur le plan oculaire, la kératite notée dès l’admission continuant à évoluer et aboutissant à une perte d’acuité visuelle majeure, celle-ci étant évaluée à 2/10 pour l’œil droit et inférieure à 1/20 pour l’œil gauche. Le patient mettra alors en cause le médecin spécialiste lui reprochant d’une part le choix du Bactrim et d’autre part un défaut d’information sur les risques encourus d’un tel traitement. En 2004, une expertise civile sera ordonnée. Les deux experts missionnés, l’un dermatologue et l’autre ophtalmologiste confirmeront la responsabilité du Bactrim dans la survenue de ce syndrome de Lyell. Ils constateront que le spécialiste n’avait visiblement fourni aucune information au patient quant au risque de complications cutanées ni même sanguines. Ils préciseront que toutefois cette prescription, parfaitement légitime compte tenu de la résistance du germe aux précédents traitements, aurait été vraisemblablement suivie par le patient, compte tenu de la nature de sa démarche, quand bien même il aurait été parfaitement informé de ce type de risque tout à fait exceptionnel. Ils évalueront les préjudices comme consistant en une IPP de 65%, une inaptitude définitive au travail, le besoin d’une tierce personne, un pretium doloris de 4,5/7, un préjudice esthétique de 4/7 …laissant donc espérer au patient une possible prise en charge par l’ONIAM au titre de l’aléa thérapeutique. Tel ne sera pas le cas. L’ONIAM assignée en intervention forcée mettra alors en cause non seulement la responsabilité du spécialiste pour ce défaut d’information mais aussi celle l’urgentiste lui reprochant de ne pas avoir suffisamment interrogé la victime sur la nature des traitements prescrits ce qui avait eu pour conséquence d’avoir participé à l’aggravation du dommage… Fort heureusement, les magistrats ne suivront absolument pas ce raisonnement. Concernant le spécialiste, ils s’appuieront sur le rapport des experts pour conclure que le défaut d’information ne pouvait être considéré comme préjudiciable, ne faisant nul doute que même informé le patient aurait de toute façon accepté ce traitement. Enfin, les juges débouteront l’ONIAM de sa demande de nouvelle expertise énonçant qu’à supposer même que le médecin urgentiste ait commis une erreur de diagnostic et que celle si soit fautive, il n’était de toute façon pas établi de lien causal entre cette erreur et l’évolution dans la mesure où le patient avait été hospitalisé dès le lendemain de son intervention. En juillet 2008, le tribunal condamnera donc l’ONIAM au versement de 273 000 € en réparation du préjudice subi… Responsabilité n°31 / Septembre 2008 / Volume 8
Ce qu’il faut retenir…
- Tout médecin prescripteur doit connaître la liste des 10 médicaments
potentiellement inducteurs de syndrome de Lyell, un certain nombre d’entre eux
étant d’usage courant.
- L’indication de tels traitements doit pouvoir être justifiée et résulter aussi d’une
analyse des bénéfices attendus et des alternatives possibles.
- Le risque de complications graves de ce type, même si il n’est pas nécessairement
détaillé par le praticien doit sans conteste être évoqué avec le patient. La nécessité
de consulter un médecin en urgence en cas de symptômes anormaux devant
remettre en question la poursuite de la prise médicamenteuse doit être lui être
signalé.
- Enfin, l’analyse de ces cas démontre bien l’importance de conduire un interrogatoire
très systématisé sur les prises médicamenteuse dès lors qu’un patient présente un
tableau « d’angine » un peu inhabituel ou une éruption cutanée fébrile. Car si l’arrêt
du médicament potentiellement inducteur n’enrayera pas pour autant l’évolution de la
maladie, il est aussi certain qu’il demeurera non compris de la victime.
(1) Roujeau JC. Syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson. Encyclopédie
Orphanet. Juin 2007
(2) P.L Bigliardi, W.Raffoul, M.M.Berger Rev Med Suisse 2007
Epidermolyse nécrosante suraiguë de Lyell ou toxic epidermal necrolysis Responsabilité n°31 / Septembre 2008 / Volume 8

Source: http://www.macsf.fr/file/docficsite/pj/syndrome%20_lyell_c.gerson31082.pdf