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Das Noonan-Syndrom
Gregor Schlüter1, Malte Rossius1, Armin Wessel2, Barbara Zoll1
Zusammenfassung
tyrosin-Phosphorylase, die eine zentrale Regu-
that are set low and rotated posteriorly, steno-
latorfunktion in fast allen Signaltransduktions-
sis of the pulmonal valve and short stature.
Das Noonan-Syndrom ist ein Dysmorphie-Syn-
wegen von Wachstumsfaktoren ausübt. Diese
Symptoms are highly variable. The incidence is
drom, das durch eine charakteristische „Noon-
neue Möglichkeit der DNA-Diagnostik wird
about one in 1000 life births with no apparent
an-Facies“ mit Hypertelorismus, Ptosis, großen
helfen, die häufige und unsichere Differenzial-
gender preference. Due to a considerable over-
und tief sitzenden Ohren, Pulmonalstenose
diagnose „Noonan-Syndrom“ definitiv zu si-
lap of symptoms, this condition has initially
und Kleinwuchs auffällt. Die Symptomatik
chern oder auszuschließen und so Betroffene,
been called “Male-Turner-Syndrome“, however
zeigt eine außergewöhnliche Variabilität, die
Angehörige und Ärzte aus einer diagnosti-
in Noonan-Syndrome chromosomes are nor-
Inzidenz beträgt circa 1 : 1 000 Geburten. Das
schen Unsicherheit befreien.
mal. In 40 to 50 per cent of all Noonan patients
Syndrom betrifft beide Geschlechter gleich
mutations in the PTPN11-gene can be found.
häufig. Es ist nach dem Down-Syndrom die
Schlüsselwörter: Noonan-Syndrom, PTPN11,
The PTPN11-gene product is SHP-2, a non-
zweithäufigste genetische Ursache für Fehlbil-
SHP-2, Genmutation, Pulmonalstenose, Klein-
receptor-phosphotyrosine-phosphorylase that
dungen des Herzens. Aufgrund der phänotypi-
wuchs
possesses a central regulatory function in
schen Ähnlichkeit zum Turner-Syndrom wurde
many signal transduction pathways. The novel
das Noonan-Syndrom auch als „Male-Turner-
diagnostic option will in many cases be a relief
Syndrom“ bezeichnet, wobei die Chromoso-
for patients, relatives and doctors in a situation
men beim Noonan-Syndrom aber unauffällig
of diagnostic uncertainty.
sind. Bei circa 40 bis 50 Prozent aller Noonan-
The Noonan-Syndrome
Patienten liegen Mutationen im PTPN11-Gen
Noonan-Syndrome is a dysmorphic syndrome,
Key words: Noonan-Syndrome, PTPN11, SHP-2,
vor. Das Genprodukt, das SHP-2-Protein, ist ei-
which typically consists of a characteristic gene mutation, pulmonary stenosis, growth
ne nicht membranständige Rezeptor-Phospho-
“Noonan-Face“ with hypertelorism, ptosis, ears
retardation
Jaqueline Noonan und Dorothy Entsprechend variiert die Einschätzung neck“, eine auffällig lose Nackenhaut (Abbildung 1e). Sehr häufig und für die tenbank). Die Tabelle gibt für die relativ bei valvuläre Pulmonalstenosen (Abbil- dung 1f) und die hypertrophische-(ob- zahlenmäßig dominieren (Tabelle).
diagnostisch wegweisend (Abbildung 1a–d). Die Ähnlichkeit zum Turner-Syn- Smith et al. (23) die heute allgemein ak- ger als die Hälfte der NS-Patienten, aber stellt. Diese ist meist leichtgradig.
der 25 Prozent Perzentile [29]). Ganzähnlich wie beim Turner- oder beim Institut für Humangenetik (Direktor: Prof. Dr. med.
Wolfgang Engel) der Universität Göttingen Abteilung für Kinderheilkunde, Pädiatrische Kardiologie und pädiatrische Intensivmedizin (Direktor: Prof. Dr. med.
und die Diagnose daher oft unsicher.
Armin Wessel) der Medizinischen Hochschule, Hannover Deutsches ÄrzteblattJg. 100Heft 182. Mai 2003 mal dominantes Vererbungsmuster vor.
dass bei sporadischen Fällen ein Eltern- möglicht für einen Teil der Patienten ei- den in der Literatur keine Bestätigung.
Das PTPN11-Gen
klärt sich aus der Tatsache, dass männli- (Grafik 2). Je nach Zell- oder Gewe- schließlich von Tartaglia et al. (24, 25) Gen bei circa 40 bis 50 Prozent der Pa-tienten mit Noonan-Syndrom zu finden Häufigkeiten von Symptomen beim Noonan-Syndrom*1 Organsystem
Symptome
sich 27 verschiedene Mutationen beimehr als 100 nicht verwandten Index- Herzfehler
Allgemein
Fällen nachweisen lassen (5, 10, 13, 16, hypertrophische-(obstruktive-)Kardiomyopathie (HOCM) 10–30 Atriumseptumdefekt (ASD), Fallot´sche Tetralogie, Augenanomalien
Allgemein
Sonstige: Ptosis, antimongoloide Lidachse, Epikanthus, Ohrdysplasien
kurz, Flügelhals, tiefer Haaransatz, webbed neck Minderwuchs
Kryptorchismus
Sternumdeformation
spezifischen Subgruppe von Noonan-Patienten zu finden sind (24). Es zeich- Gedeihstörungen
net sich bei diesen Patienten eine insge- Mentale Retardierung
Weitere mögliche Symptome: Aszites, Café-au-lait-Flecke, Neurofibrome, multiple Naevi,
weiter Mamillenabstand, hypoplastische, invertierte Mamillen, Hypospadie, Hörstörungen, ho- her Gaumen, Mikrognathie, Dysplasien des Lymphsystems (Chylothorax), Skoliose, Spina bifida occulta, Cubitus valgus, Nierenanomalien, Gerinnungsstörungen (Thrombozytopenien, isolierte oder kombinierte Defizienz an Faktor VIII, XI oder XII).
Syndroms keine PTPN11-Mutationengefunden wurden und andererseits in *1 Die Prozentangaben sind verschiedenen Review-Arbeiten (1, 17, 20, 28) sowie der London Dysmorphology Database(28) entnommen.
Deutsches ÄrzteblattJg. 100Heft 182. Mai 2003 Differenzierung von Zellen zu fördern.
(14). Diese Daten lassen eher ein zufäl- talia, retardation of growth, sensorineu- Verwandte Syndrome
gines und AV-Überleitungsstörungen.
Abbildung 1: Klinische Zeichen des Noonan-Syndroms: a, b) Typische Noonan-Facies (Abbildung aus Wiedemann und Kunze: Atlas der klinischen
Syndrome. 5. Auflage. Schattauer Verlag 2001, mit freundlicher Genehmigung des Verlages). c) 6-jähriger Junge mit Pectus Excavatus, d) Mutter
von c, ebenfalls Mutationsträgerin; e) „webbed neck“, circa eine Woche postnatal, f) Echokardiographische Darstellung einer Pulmonalstenose
mit dysplastischer Pulmonalisklappe, links: Diastole, rechts: Systole.
Deutsches ÄrzteblattJg. 100Heft 182. Mai 2003 Therapie
Eine ursächliche Therapie des Noonan-Syndroms ist nicht möglich. Es wird ver-sucht, die jeweils führenden Symptomezu behandeln. Im Vordergrund stehenhier die kardialen Probleme. Bei bis zu60 Prozent der Patienten besteht einevalvuläre Pulmonalstenose. Sie ist ofthochgradig und wird in der Regel durchverdickte, schen mit überschüssigem Gewebe ver-ursacht (Abbildung 1f). Die katheterin-terventionelle Ballondilatation führthäufig nur zu einer unbefriedigendenReduktion des Druckgradienten, so-dass Klappenoperationen dann unum-gänglich sind. Eine HOCM wird wie dieisolierte, autosomal dominante HOCMje nach Erfordernissen mit β-Blockern, Struktur des PTPN11-Gens und Verteilung der bekannten Mutationen. Das PTPN11-Gen kodiert
für ein Protein, das zwei SH2-Domänen (Exons in rot und grün) und eine Phosphorylase-Domä-
ne (blau) trägt. Weiß: nicht kodierende Exons, braun: übrige Proteinanteile. 27 verschiedene
Mutationen (ausschließlich Missense-Mutationen) sind bekannt. Schwarze Punkte: unter-
schiedliche NS-Mutationen, weiße Punkte: Leopard-Syndrom-Mutationen. Die Mutation
Asn308Asp stellt circa 20 Prozent aller gefundenen Mutationen, im Exon 8 liegt ein Mutations-
Hotspot mit vier, auf engstem Raum liegenden Mutationen.
Feld bei Patienten mit Noonan-Syn-drom ist die Behandlung des Klein-wuchses. In Analogie zum Turner-Syn-drom wird versucht, durch eine Thera-pie mit Wachstumshormonen eine Ver-besserung der Endgröße zu erreichen.
Es ist allerdings bemerkenswert, dasszwar bei einem Teil der Noonan-Syndrom-Patienten erniedrigte GH(Wachstumshormon)-Spiegel messbarsind, diese aber nicht mit der Endgrößeoder dem IGF-1-(insulin like growthfactor-)Spiegel korrelieren und einnicht geringer Teil der Noonan-Syn-drom-Patienten sogar erhöhte GH-Werte zeigt (19). Die endokrinologi-sche Grundlage des Minderwuchsesbeim Noonan-Syndrom ist also letztlichnoch ungeklärt (8). Dennoch scheint ei-ne Therapie mit Wachstumshormon ei-nen Gewinn an Endgröße zu bewirken,wenngleich dieser Effekt deutlich ge-ringer ist als bei Turner-Patientinnen.
Dieser Gewinn muss sorgfältig gegen Modell zur Regulation der SHP-2-Aktivität: a) Das SHP-2-Molekül besteht aus zwei SH2-
Domänen (grün und orange) und einer Phosphorylase-Domäne (PTP, blau). Im Grundzustand
ist die PTP-Domäne durch Bindung an eine SH2-Domäne inaktiviert. Grau: Membran-
anständiger Rezeptor ohne Liganden-Bindung ist nicht phosphoryliert. RTK: Rezeptor-
Tyrosin-Kinase. b) Nach Bindung eines Liganden (zum Beispiel EGF, rot) phosphoryliert die
Rezeptor-Tyrosin-Kinase den Rezeptor. SHP-2 bindet über seine SH2-Domänen die Phos-
phor-Tyrosinreste des Rezeptors und aktiviert so die eigene PTP-Domäne. c) Mutationen in
der N-terminalen SH2-Domäne verhindern die Interaktion mit der PTP-Domäne, das Protein
ist konstitutiv aktiv.
Deutsches ÄrzteblattJg. 100Heft 182. Mai 2003 H.-pylori-Therapie
von GH oder die Wirkung des reaktiverhöhten IGF-1-Malignome induziert bei atrophischer Gastritis?
werden könnten (4). Insgesamt schei-nen aber die bislang durchgeführten bacter pylori induziert. Im Laufe der Zeit Metaplasie fort. Unklar ist bislang, ob es Ausblick
einen „point of no return“ gibt, bei dem die Schleimhautschäden irreversibel sind, phie kommt, von Ausnahmen abgesehen.
Annibale B, Di Guilio E, Caruana P et al.: The long-term effects of cure of Helicobacter pylori infection in patientswith atrophic body gastritis. Aliment Pharmacol Ther 2002; ter-Therapie durch. 6 bis 12 Monate spä- Dr. B. Annibale, Clinica Medica II°, Policlinico Umberto I°, Viale de Policlinico 155, 00161 Rom, Italien, E-Mail: Hojo M, Miwa H, Sato N et al.: Alteration of histological gastritis cure of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1923–1932.
Prof. N. Sato, Department of Gastroenterology, Juntendo University, School of Medicine, 2-1-1 Hongo Bunkyo-ku, Tokyo 112-8462, Japan, E-Mail: nsato@med.juntendo.
werden. Zudem kann durch eine Unter-suchung der Eltern eine zuverlässigeAussage über ein Wiederholungsrisiko Entecavir dem Lamivudin bei
getroffen werden. In den kommendenJahren werden die zu erwartenden chronischer HBV-Infektion überlegen
Mutationsdaten zeigen, ob eine Geno-typ-Phänotyp-Korrelation besteht, dass litäten ist Interferon-α bei 35 Prozent Manuskript eingereicht: 10. 1. 2003, revidierte Fassung Dtsch Arztebl 2003; 100: A 1192–1197 [Heft 18] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- Lai C-L, Rosmawati M, Lao J et al.: Entecavir is superior verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet to lamivudine in reducing hepatitis B virus DNA in pa- unter www.aerzteblatt.de/lit1803 abrufbar ist.
tients with chronisch hepatitis B infection. Gastroente- Dr. Ching-Lung Lai, Department of Medicine, Queen Dr. rer. nat. Gregor Schlüter
Mary Hospital, 4/F Professional Block, HongKong 08648, als auch die 0,5-mg-Dosis erwies sich als Deutsches ÄrzteblattJg. 100Heft 182. Mai 2003

Source: http://www.noonan-kinder.de/pdf/noonanaspekte.pdf