Pweb.furst.no

Klinik och vetenskap
Stergios Kechagias, med dr, överläkare, institutionen för medicin och vård/internmedicin, Hälsouniversitetet, och akutkliniken
(stergios.kechagias@lio.se)
Mattias Ekstedt, doktorand, AT-läkare, institutionen för molekylär och klinisk medicin/gastroenterologi och hepatologi,
Hälsouniversitetet; båda vid Universitetssjukhuset i Linköping
Ulrik L Mathiesen, verksamhetschef, överläkare, medicinkliniken, Oskarshamns sjukhus, Oskarshamn
Lennart Franzén, professor, överläkare, kliniken för patologi, Universitetssjukhuset, Örebro
Nytt referensintervall för ALAT
fångar inte subklinisk leversjukdom
Sätt en lägre gräns för medicinska överväganden än den föreslagna!
❙❙ Mätning av ALAT i plasma eller serum är den vanligaste kliniskt kemiska analysen för att spåra eller värdera aktivite- Sammanfattat
ten av leversjukdomar [1]. Nyligen publicerade Läkartid-ningen en artikel där Simonsson och medarbetare presentera- Ett nytt gemensamt nordiskt referensintervall för de förslag till nya gemensamma nordiska referensintervall för ALAT har föreslagits. Detta innebär en höjning av 25 av de mest använda kemiska analyserna [2]. Dessa refe- övre referensvärdet jämfört med det som gäller idag.
rensintervall har framtagits från resultat erhållna från cirka3 000 i Norden boende vuxna referenspersoner och inklude- En retrospektiv analys av biokemiska och histologis- rade 95 procent av referenspopulationens värden. Bland de ka data från 178 patienter med förhöjt ALAT-värde mest iögonfallande förändringarna noteras att övre referens- enligt nu gällande referensintervall har genomförts.
värdet för ALAT föreslås höjas från nuvarande 0,6 µkat/l för Totalt 45 patienter (25 procent) hade ALAT-värden kvinnor och 0,8 µkat/l för män till 0,75 respektive 1,1 µkat/l.
inom det föreslagna referensintervallet. Av dessa Svensk förening för klinisk kemi rekommenderar att svenska hade en patient normal leverhistologi. Bland de övri- laboratorier ska övergå till nya referensintervall under år ga var fettinfiltration i levern den vanligaste histolo- 2004, och flera laboratorier har redan gjort detta.
Grundprincipen vid konstruktionen av ett referensintervall är att det ska inkludera 95 procent av en referenspopulations re- Det förefaller troligt att en betydande andel av de del- sultat. Nuvarande referensintervall för ALAT uppfyller dock tagande referenspersonerna i »Nordiska referensin- inte detta kriterium. Enligt statistiska normalfördelningsprinci- tervallsprojektet« har leversteatos.
per utgående från de inkluderade personerna i »Nordiska refe-rensintervallsprojektet« [3] kan man dra slutsatsen att av sub- Om det föreslagna övre referensvärdet för ALAT an- jektivt friska personer boende i Norden uppvisar cirka 24 pro- vänds som medicinsk beslutsgräns kommer många cent av männen och cirka 16 procent av kvinnorna förhöjda ni- individer med subklinisk leversjukdom inte att upp- våer av ALAT enligt nu gällande referensintervall (Tabell I).
Genom en retrospektiv analys av ett stort svenskt material omfattande patienter som genomgått klinisk, biokemisk ochhistologisk leverutredning har vi värderat den föreslagna för-ändringen av det övre referensvärdet för ALAT med utgångs-punkt i resultat erhållna vid undersökning av leverbiopsier. Se även medicinsk kommentar i detta nummer.
❙❙ Material och metod
Studien baseras på en retrospektiv analys av kliniskt kemiskaoch histologiska data från 178 patienter (109 män och 69 I korthet hade patienterna remitterats till sektionen för kvinnor) med en ålder av 23 till 77 år (median 49 år) utan le- gastroenterologi och hepatologi alternativt till infektionskli- verspecifika symtom eller kliniska tecken till leversjukdom, niken vid Universitetssjukhuset i Linköping eller till medi- med kroniskt (>6 månader) förhöjt ALAT-värde med eller cinkliniken vid Oskarshamns sjukhus, och inklusionen sked- utan samtidig förhöjning av ASAT-/ALP-värden. Referens- de konsekutivt mellan åren 1988 och 1993. intervallen för ALAT, ASAT och ALP, vilka används för att Patienterna undersöktes kliniskt, och noggrann anamnes i denna studie definiera förhöjda värden, framgår av Tabell I.
inklusive alkoholanamnes upptogs. Blodprovstagning ge- Patientmaterialet finns till stora delar beskrivet i en tidigare nomfördes, och förutom leverprov, blodstatus och elektrolyt- status togs också blodprov för att om möjligt fastställa bak- Läkartidningen ❙ Nr 38 ❙ 2004 ❙ Volym 101 Klinik och vetenskap
Kvinnor med ALAT 0,61–0,75 µkat/l (n=7) Även förhöjt ALP-värde hos två kvinnor 3 Även förhöjt ASAT-värde (0,82 µkat/l).
Figur 2. Diagnoser bland 7 kvinnor med förhöjt
ALAT-värde enligt nu gällande referensintervall.
1 En patient hade även förhöjt ASAT- (0,97 µkat/l) och ALP-värde (6,0 µkat/l).
Med det föreslagna framtida referensintervallet skul- Ytterligare en patient hade även förhöjt ASAT-värde (1,8 µkat/l). le de anses ha »normalt« ALAT-värde. 2 Även förhöjt ASAT-värde (0,92 µkat/l).
3 Även förhöjt ASAT-värde (1,2 µkat/l) och ALP-värde (9,3 µkat/l).
Figur 1. Diagnoser bland 38 män med förhöjt ALAT-värde enligt nu gällan-
de referensintervall. Med det föreslagna framtida referensintervallet skulle
de anses ha »normalt« ALAT-värde.
omliggande etiologi till de avvikande levervärdena. Härvid le således med utgångspunkt i »Nordiska referensintervalls- analyserades HBsAg, anti-HCV, järn, transferrinmättnad, projektet« i framtiden anses ha ALAT-värde inom referens- ferritin, proteinfraktionering (inklusive ceruloplasmin), intervallet. Ingen av dessa kvinnor hade normal leverhistolo- ANA, AMA (anti-mitokondriella antikroppar), SMA (anti- gi. Som framgår av Figur 2 hade bägge kvinnorna, vilka dia- kroppar mot glatt muskulatur), kolesterol, triglycerider, TSH gnostiserades ha primär biliär cirros, tydligt förhöjt ALP- värde. Två kvinnor med steatos hade även lätt förhöjt ALP- Samtliga patienter genomgick perkutan leverbiopsi, vil- värde, medan kvinnan med kryptogen leverfibros hade lätt ken bedömdes av en patolog (Lennart Franzén) med särskilt förhöjt ASAT-värde. Resterande två kvinnor, vilka diagnos- intresse för leversjukdomar. Diagnos baserades på lever-histologi och resultat av blodprov. Alkoholorsakad lever-sjukdom ansågs föreligga när leverhistologi påvisade föränd- Tabell I. Nuvarande referensintervall för ALAT, ASAT och ALP.
ringar förenliga med överkonsumtion av alkohol och patien- tens alkoholkonsumtion anamnestiskt beräknades till >40g/dygn för män och >20 g/dygn för kvinnor. Hos patienter där varken blodprov eller alkoholanamnes kunde fastställa orsa- ken till leversjukdomen ställdes en deskriptiv diagnos base- rad på det histologiska utseendet vid granskning av lever- ❙❙ Resultat
De diagnoser som ställdes hos samtliga patienter redovisas iTabell II. Hos tre män, vilka samtliga uppvisade isoleradALAT-stegring (0,86, 1,4 respektive 1,5 µkat/l), kunde inga Tabell II. Diagnoser bland 178 patienter utan leverspecifika symtom med för-
höjt ALAT-värde enligt nu gällande referensintervall.
histologiska avvikelser påvisas vid granskning av leverbiop-sierna. Två kvinnor, vilka bägge uppvisade isolerad förhöj- ning av ALAT (0,82 respektive 1,5 µkat/l), hade likaledes Av sammanlagt 109 inkluderade män uppvisade 38 (35 procent) ALAT-värden mellan 0,81 och 1,1 µkat/l och skul- Steatos med kronisk portal och periportal inflammation le således med utgångspunkt i »Nordiska referensintervalls- projektet« i framtiden anses ha ALAT-värde inom referens- intervallet. Som framgår av Figur 1 hade fyra av patienterna även förhöjt ASAT-värde med eller utan samtidig ALP-steg- ring. Samtliga dessa patienter hade patologisk leverhistologi.
Resterande 34 manliga patienter med ALAT-värde mellan 0,81 och 1,1 µkat/l hade inga andra avvikelser i leverproven.
Endast en av dessa hade normal leverhistologi, medan övriga 33 uppvisade patologiska avvikelser vid granskning av lever- Av sammanlagt 69 inkluderade kvinnor uppvisade 7 (10 procent) ALAT-värde mellan 0,61 och 0,75 µkat/l och skul- Läkartidningen ❙ Nr 38 ❙ 2004 ❙ Volym 101 Klinik och vetenskap
tiserades ha leversteatos, uppvisade inga övriga avvikelser i reslagna höjningen av övre referensvärdet för ALAT inte bara den ökande kroppsvikten i befolkningen, utan sekundärthärtill uppkomsten av patologiska förändringar i leverparen- ❙❙ Diskussion
kymet. Som framgår av Figur 1 och Figur 2 hade majoriteten En förändring av en medicinsk beslutsgräns kan få betydan- av patienterna, vilka hittills ansetts ha förhöjda ALAT-vär- de konsekvenser. Ett tydligt exempel på detta är glukoskon- den men som i framtiden kommer att ha värden inom refe- centration i blod eller plasma. Glukosgränsen för definition rensintervallet, fettinfiltration med eller utan kronisk inflam- av diabetes mellitus sänktes nyligen efter rekommendation mation och fibros i levern som orsak till ALAT-stegringen. från WHO [5]. Huvudsyftet med denna förändring var att Man har i såväl svenska [4] som amerikanska studier [8] vi- bättre anpassa nivån till de glukoskoncentrationer vid vilka sat att upp till 90 procent av patienterna med kroniskt förhöj- ökad risk för mikro- och makrovaskulära komplikationer fö- da aminotransferaser, vilka inte kan förklaras med anamnes- religger. Enligt vissa uppskattningar ökade härmed prevalen- tiska uppgifter eller specifika blodprov som används för att sen av diabetes mellitus med 7–8 procent. kartlägga etiologin till leversjukdomar, har någon grad av ste- Ur klinisk synvinkel härrör förhöjd ALAT-aktivitet i blo- atos i levern som orsak till de förhöjda aminotransferaserna.
det i princip alltid från levern och utgör därför den i särklass Prevalensen av leversteatos som inte orsakas av överkon- mest använda kemiska analysen för att spåra leversjukdomar sumtion av alkohol har rapporterats till 20 procent [9]. Tradi- av vilka de flesta är subkliniska eller ger upphov till ospecifi- tionellt har leversteatos ur hepatologisk synvinkel ansetts ka symtom. Förhöjt ALAT-värde är således i klinisk praxis ett som ett benignt tillstånd, varför den föreslagna justeringen av observandum och används i regel som ett medicinskt besluts- övre referensvärdet för ALAT skulle kunna anses vara bety- underlag för att påbörja utredning med syfte att kartlägga or- saken till och graden av leverpåverkan. Om det övre referens- Emellertid har man under senare år börjat omvärdera be- värdet för ALAT används som medicinskt beslutsunderlag är tydelsen av fettinfiltration i levern. En del av patienterna, för det av yttersta vikt att det i så stor utsträckning som möjligt sär- närvarande okänt hur stor andel, anses kunna få en progredi- skiljer individer med leversjukdom, även om den skulle vara erande leverskada karakteriserad av hepatocellulär nekros, subklinisk, från leverfriska. Till skillnad från vid många andra inflammatoriska infiltrat och fibros. Tillståndet, vilket i ang- sjukdomstillstånd finns vid leversjukdomar möjlighet att som losaxisk litteratur benämns nonalcoholic steatohepatitis referensmetod utnyttja histologisk undersökning. En normal (NASH), kan progrediera till cirros och leversvikt [10]. Den leverbiopsi utesluter härvid i princip aktuell leversjukdom. bakomliggande mekanismen till den progredierande lever- Av sammanlagt 178 patienter med förhöjt ALAT-värde skadan anses vara oxidativ stress inducerad av ansamlingen enligt nuvarande referensintervall sågs i denna studie normal av triglycerider i levercellerna [11]. Positiva effekter vid leverhistologi hos fem (2,8 procent). Detta överensstämmer NASH har rapporterats vid behandling med såväl metformin mycket väl med grundprincipen vid konstruktion av referens- [12] som rosiglitazon [13], något som antyder intressanta intervall, där 2,5 procent av friska referenspersoner kommer framtida möjligheter att med läkemedel förebygga en pro- gressiv fibrosutveckling i levern och därmed hotande cirros Det nya föreslagna gemensamma nordiska referensinter- vallet för ALAT-värde innebär att cirka 21 procent av män-nen och cirka 14 procent av kvinnorna i Sverige »byter sida«, Separat övre medicinsk beslutsgräns bör användas
från att nu ha förhöjt ALAT-värde till att i framtiden uppvisa Förutom den risk för framtida progressiv leverskada som ALAT-värden inom referensintervallet. I denna studie till- finns vid leversteatos synes tillståndet viktigt att identifiera hörde 45 individer (25 procent) denna grupp, varav endast en även av andra skäl. Utöver excessiv alkoholkonsumtion är ut- hade normal leverhistologi. Således kommer många indivi- veckling av leversteatos nära associerad till obesitas, bukfet- der, i synnerhet män, som idag utreds på grund av förhöjda le- ma och insulinresistens [14], faktorer som samtliga är knutna vervärden, i framtiden inte att uppmärksammas om det nya till risk för framtida kardiovaskulärt insjuknande. Att identi- övre referensvärdet för ALAT används som utgångspunkt för fiera leversteatos tidigt framstår därför alltmer betydelsefullt, medicinska insatser och överväganden. Flera fördelar kan i synnerhet som dietförändringar och viktnedgång tycks ha skönjas: minskade sjukvårdskostnader, minskad oro hos pa- positiv effekt på såväl fettinfiltrationen i levern som de för- tienter, anhöriga och läkare samt minskad risk för inte sällan obefogad misstänksamhet från sjukvårdspersonalens sida an- Således framkommer också flera potentiellt negativa kli- niska konsekvenser av det föreslagna förändrade referensin-tervallet för ALAT. Simonsson och medarbetare [2] betonar Normalvärde avslöjar inte risk för progressiv leverskada
vikten av att skilja mellan referensintervall och medicinsk be- Även om den föreslagna höjningen av övre referensvärdet för slutsgräns. Om övre referensvärdet för ALAT skulle höjas ALAT teoretiskt skulle kunna avspegla en ökande alkohol- blir denna skillnad än mer påtaglig vad beträffar en viktig kli- konsumtion i befolkningen, i synnerhet bland män, är detta niskt kemisk analys. I en italiensk studie [18] – där man in- samband sannolikt av underordnad betydelse. Enligt kluderade personer med BMI <25 utan pågående medicine- »Nordiska referensintervallsprojektet« föreslås en höjning av ring och med normala värden för kolesterol, triglycerider och övre referensvärdet för ALAT med 38 procent hos männen glukos – har man till och med föreslagit att sensitiviteten för och 25 procent hos kvinnorna. Det är väl känt att män har hög- upptäckt av subklinisk leversjukdom skulle förbättras om re ALAT-värde och att ALAT-aktiviteten i blodet korrelerar övre referensvärdet för ALAT sänktes till 0,5 µkat/l för män med kroppsvikten [6]. Det är därför rimligt att anta att den fö- respektive 0,32 µkat/l för kvinnor.
reslagna höjningen av övre referensvärdet för ALAT avspeg- Vid konstruktion av referensintervall för ALAT är det na- lar en ökande kroppsvikt i populationen. Den ökande preva- turligtvis inte möjligt att använda sig av leverbiopsi, en un- lensen av övervikt och obesitas i befolkningen är mest utta- dersökningsmetod som potentiellt är behäftad med kompli- lad bland män [7], och detta torde därför vara den huvudsak- kationer. Emellertid framstår det som sannolikt att man i liga förklaringen till att övre referensvärdet för ALAT före- »Nordiska referensintervallsprojektet« inkluderat många personer med avvikande leverhistologi, i synnerhet med le- Av resultaten från denna studie att döma avspeglar den fö- versteatos. Om det nya föreslagna övre referensvärdet för Läkartidningen ❙ Nr 38 ❙ 2004 ❙ Volym 101 Klinik och vetenskap
ALAT används som medicinsk beslutsgräns kommer före-komsten av leversjukdomar att underskattas. I likhet med vadsom är fallet för t ex glukos- och kolesterolkoncentrationernaföreslår vi att man i så fall använder sig av en separat övre me-dicinsk beslutsgräns. Sammanfattningsvis visar denna studie att med normal le- verbiopsi som »gold standard« bör ALAT-värden översti-gande 0,6 µkat/l för kvinnor och 0,8 µkat/l för män föranleda Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.
1. Craxi A, Almasio P. Diagnostic approach to liver enzyme elevation. J Hepatol 2.Simonsson P, Mårtensson A, Rustad P. Nya gemensamma nordiska referensinter- vall inom klinisk kemi. Bättre bas för klinisk bedömning och samarbete.
Läkartidningen 2004;101:901-5.
3.Rustad P. Reference intervals for 25 of the most frequently used properties in clin- ical chemistry – Proposal by Nordic Reference Interval Project (NORIP). Kliniskbiokemi i Norden 2003;15:10-7.
4.Mathiesen UL, Franzén LE, Frydén A, Foberg U, Bodemar G. The clinical signifi- cance of slightly to moderately increased liver transaminase values in asymptomat-ic patients. Scand J Gastroenterol 1999;34:85-91.
5. Groop L. Ny diagnostik och klassifikation av diabetes. Läkartidningen 6.Wejstål R, Hansson G, Lindholm A, Norkrans G. Persistent alanine aminotransfer- ase elevation in healthy Swedish blood donors – mainly caused by obesity. VoxSang 1988;55:152-6.
7.Lindström M, Isacsson SO, Merlo J. Increasing prevalence of overweight, obesity and physical inactivity: two population-based studies 1986 and 1994. Eur J PublicHealth 2003;13:306-12.
8.Daniel S, Ben-Menachem T, Vasudevan G, Ma CK, Blumenkehl M. Prospective evaluation of unexplained chronic liver transaminase abnormalities in asymptom-atic and symptomatic patients. Am J Clin Gastroenterol 1999;94:3010-4. 9.Falck-Ytter Y, Younossi ZM, Marchesini G, McCullough AJ. Clinical features and natural history of nonalcoholic steatosis syndromes. Semin Liver Dis 2001;21:17-26.
10.Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ.
Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity.
Gastroenterology 1999;116:1413-9.
Steatohepatitis: a tale of two »hits«? Gastroenterology 12.Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Melchionda N.
Metformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet 2001;358:893-4. 13.Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, Oliver D, Bacon BR.
Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-ligand rosiglitazone. Hepatology 2003;38:1008-17.
14. Reid AE. Nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2001;121:710-23.
15.Palmer M, Schaffner F.
Effect of weight reduction on hepatic abnormalities in over- weight patients. Gastroenterology 1990;99:1408-13.
16.Eriksson S, Eriksson KF, Bondesson L.
Nonalcoholic steatohepatitis in obesity: A reversible condition. Acta Med Scand 1986;220:83-8.
Steatosis and cirrhosis in an obese diabetic, reso- lution of fatty liver by fasting. Dig Dis Sci 1987;32:441-5. 18.Prati D, Taioli E, Zanella A, Della Torre E, Butelli S, Del Vecchio E, et al.
definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels. Ann InternMed 2002;137:1-9.
Recently a new reference interval for serum ALT, based on samples from up to3000 healthy adult reference persons, was proposed. In the present study we per-formed a retrospective analysis of biochemical and histological data from 178asymptomatic patients currently considered to have increased ALT. Forty-five pa-tients (25%) had serum ALT levels within the new proposed reference interval.
Of those, only one had normal liver histology. Of the remaining 44 patients withabnormal liver histology, 34 exhibited fatty infiltration. It is concluded that if thenew proposed reference interval for serum ALT is used as »healthy« ranges, thesensitivity of this test in identifying subclinical liver disease will be decreased. Stergios Kechagias, Mattias Ekstedt, Ulrik L Mathiesen, Lennart Franzén
Correspondence: Stergios Kechagias, Institutionen för medicin och vård/intern-
medicin, Berzelius Science Park, Universitetssjukhuset, SE-581 85 Linköping,
Sweden (Stergios.Kechagias@lio.se)
Läkartidningen ❙ Nr 38 ❙ 2004 ❙ Volym 101

Source: http://pweb.furst.no/norip/info/LT_Kechagias.pdf